氮杂环卡宾金属配合物的生物靶向及抗肿瘤诊疗研究

The electron rich N-heterocyclic Cabbeen (NHC) complexes present excellent catalytic properties and attract a lot of interest in biomedical applications. Preliminary studies have shown that NHC precursors tend to target mitochondria and have excellent anticancer activity, the mechanism of which is different from the platinum drugs. The objective of this project includes the design, synthesis and characterization of a series of NHC precursors, derivatives and metal complexes; elucidating their targeting mechanisms at the molecular level and exploring their new use; screening NHC complexes with highly targeted properties、excellent anitcancer activities、 the function of theranostic, investigating their anti-cancer mechanisms especially the contribution from their metal catalytic characteristics to develop new cancer treatment program; screening NHC complexes with highly targeted properties、low toxicity、specific fluorescence properties for real-time detection of mitochondrial ROS、DNA and changes of energy; constructing new materials and methods of important molecules、ions、and major disease markers in mitochondria based on the combination with PLIM and FLIM techniques. These studies will give new clues for the control and treatment of mitochondrial diseases, provide valuable information for the development of novel mitochondrial metal reagents with clinical potential, and help developing new diagnosis and treatment techniques.

具有荧光特性和催化性能的富电子氮杂环卡宾配合物在生物医学的应用正受到人们的重视，初步研究发现氮杂环卡宾前体有靶向线粒体趋势，其配合物抗肿瘤机制不同于金属铂类药物。本项目拟设计、合成和表征一系列线氮杂环卡宾前体衍生物及其金属配合物，系统总结氮杂环卡宾前体衍生物靶向线粒体的一般规律，在分子水平上阐明其作用靶点及机制，探索其新用途；筛选出靶向性好、抗肿瘤活性高、具有诊疗功能的氮杂环卡宾配合物，系统研究它们的抗肿瘤新机制，特别是其金属催化的贡献；筛选出靶向性好、毒性低、具有特异荧光性质的氮杂环卡宾衍生物及配合物，开展它们在线粒体内对ROS、DNA以及能量变化的实时探测，结合PLIM、FLIM等新技术构建若干针对线粒体内重要分子离子及重大疾病标志物的新材料和新方法，为线粒体相关疾病的防治、发展有临床应用前景的新型线粒体金属诊疗试剂和新技术方法提供有重要价值的科学信息。

随着线粒体在细胞凋亡过程中的关键调节作用逐渐被阐明，通过修正肿瘤细胞线粒体功能的紊乱，已成为了科研工作者致力研究的肿瘤治疗方法。经过4年探索，我们进行了如下研究，并取得了重要结果：1）我们以线粒体为靶向、卡宾和环金属配合物为典型代表，系统地开展了潜在金属药物的抗肿瘤疗法及光动力疗法，总结了配合物靶向线粒体的一般规律，阐明了配合物定位规律与细胞死亡的关系。2）在核酸靶向的抗肿瘤研究中，我们发现氮杂环卡宾和三脚架铂配合物分别能有效与端粒或启动子G-四链体核酸形成复合物，并调控其功能，我们进一步阐明了构效关系，该类铂配合物是非常有价值的潜在新型抗肿瘤药物。3）在发展高性能荧光探针方面取得突破。我们发现一个三脚架分子电荷改变可驱动其自身在dsDNA上滚动。因此，对三脚架进行功能修饰，我们获得了对细胞核内源性SO2衍生物变化的体内外比率型荧光成像，发展了一种“电荷驱动小分子探针在DNA上翻转”新策略，实现细胞核内生物活性小分子比率型荧光成像。4）我们发展了新的研究手段和方法。以G4-DNA、PDK等为分子靶点，设计合成一系列具备成像和联合治疗的金属抗肿瘤配合物，引入NMR结构分析技术，确定了部分复合物的精确结构，为阐明构效关系提供了化学生物学的结构基础。

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