ATF6-PGC1α协同作用在心肌慢性缺氧适应中的作用及机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81270228
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0203.先天性心脏病
  • 结题年份:
    2016
  • 批准年份:
    2012
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Chronic hypoxia is the main patho-physiological feature of cyanotic congenital heart disease. Hypoxia induces energetic stress and ER stress, and promotes mitochondrial biogenesis and UPR activation. In previous study, we found that the activity of ATF6 was upregulated, and the expression of PGC1α and autophagy were increased in the myocardium of cyanotic patients. Activated ATF6 could interact with PGC1α. When the activation of ATF6 was inhibited, the autophagy was blocked and apoptosis was increased in cardiomyocytes cultured under long period of hypoxia. Based on these results, we postulate that the ATF6/PGC1α complex could up-regulate the expression of redox associated proteins to reconstruct ER homeostasis. It could also modulate the activity of autophagy to monitor the quality of mitochondria. This complex is critical for myocardial adaptation to chronic hypoxia. In this project, we plan to feed ATF6 knockout mice and ATF6 inactivated transgenic mice under hypoxia for 4 to 8 weeks, and test the effect of ATF6 in heart function under chronic hypoxia. After isolating the primary neonate rat cardiomyocyte, we culture it under hypoxia and study the molecular mechanisms of ATF6/PGC1α complex in autophagy regulation and myocardial adaptation to chronic hypoxia. The results of this project might give a new molecular mechanism of myocardial adaptation to chronic hypoxia, and provide a new method to improve clinical therapy for patients with cyanotic congenital heart disease.
慢性缺氧是紫绀型先心病的共同病理生理过程。低氧导致心肌细胞能量应激和内质网应激,促进线粒体生物合成和UPR激活。前期研究发现:心肌慢性缺氧时,ATF6持续活化、PGC1α表达和细胞自噬增强;活化的ATF6与PGC1α存在相互作用,干涉其表达会减弱细胞自噬,增加低氧诱导细胞凋亡的发生。推测:慢性缺氧时,高表达的PGC1α与活化的ATF6协同作用,转录上调氧化应激相关蛋白以恢复内质网平衡;促进细胞自噬,完成对增生线粒体的质量控制,是心肌细胞慢性缺氧适应的重要调控因素。基于该假设,拟采用ATF6基因敲除小鼠和ATF6失活转基因小鼠建立慢性缺氧模型,评价ATF6在慢性缺氧时对心功能的影响;建立细胞缺氧模型,采用RNA干涉、EMSA、免疫共沉淀等技术研究PGC1α与ATF6相互作用参与自噬调控的分子机制。研究结果预期能发现一种心肌慢性缺氧适应的新机制,为改善复杂先心病的临床治疗提供新策略。

结项摘要

慢性缺氧是紫绀型先心病的共同病理生理过程。低氧导致心肌细胞能量应激和内质网应激,促进线粒体生物合成和UPR激活。我们推测:慢性缺氧时,高表达的PGC1α与活化的ATF6协同作用,转录上调氧化应激相关蛋白以恢复内质网平衡;促进细胞自噬,完成对增生线粒体的质量控制,是心肌细胞慢性缺氧适应的重要调控因素。基于该假设,我们通过采用ATF6基因敲除小鼠建立慢性缺氧模型,评价ATF6在慢性缺氧时对心功能的影响;建立细胞缺氧模型,采用RNA干涉、EMSA、免疫共沉淀等技术研究PGC1α与ATF6相互作用参与自噬调控的分子机制。研究结果发现:1、ATF6在缺氧时心肌保护中有不可替代的作用,缺失ATF6会明显促进心肌细胞死亡,增强ATF6活性能显著改善缺氧后心肌缺血再灌注损伤;同时,在慢性缺氧时,心肌细胞内线粒体自噬现象显著增加,调节线粒体自噬能改善慢性缺氧条件下心肌细胞存活。AMPK在心肌细胞线粒体自噬中发挥关键性作用,增强AMPK活性能增强心肌细胞自噬,改善心肌细胞存活;抑制AMPK活性则显著减轻线粒体自噬,诱导心肌细胞死亡增加。上述研究结果将为进一步研究心肌细胞的损伤保护提供新的治疗靶点。累计发表SCI论文 6篇, 累计影响因子 18.3, 单篇最高影响因子 9.547; 国内统计源期刊 论著3篇。 培养毕业博士研究生3名,硕士研究生3名。

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
miR-138 protects cardiomyocytes from hypoxia-induced apoptosis via MLK3/JNK/c-jun pathway
miR-138通过MLK3/JNK/c-jun通路保护心肌细胞免受缺氧诱导的细胞凋亡
  • DOI:
    10.1016/j.bbrc.2013.10.151
  • 发表时间:
    2013-11-29
  • 期刊:
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子:
    3.1
  • 作者:
    He, Siyi;Liu, Peng;Xiao, Yingbin
  • 通讯作者:
    Xiao, Yingbin
NEDD4调控AMPK活性参与心肌细胞慢性缺氧适应的研究
  • DOI:
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
    第三军医大学学报
  • 影响因子:
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  • 作者:
    李经纬;贾维坤;唐富琴;肖颖彬
  • 通讯作者:
    肖颖彬
CUEDC2 modulates cardiomyocyte oxidative capacity by regulating GPX1 stability.
CUEDC2通过调节GPX1稳定性来调节心肌细胞氧化能力
  • DOI:
    10.15252/emmm.201506010
  • 发表时间:
    2016-07
  • 期刊:
    EMBO molecular medicine
  • 影响因子:
    11.1
  • 作者:
    Jian Z;Liang B;Pan X;Xu G;Guo SS;Li T;Zhou T;Xiao YB;Li AL
  • 通讯作者:
    Li AL
Upregulated ATF6 contributes to chronic intermittent hypoxia-afforded protection against myocardial ischemia/reperfusion injury.
上调 ATF6 有助于慢性间歇性缺氧提供针对心肌缺血/再灌注损伤的保护
  • DOI:
    10.3892/ijmm.2016.2535
  • 发表时间:
    2016-05
  • 期刊:
    International journal of molecular medicine
  • 影响因子:
    5.4
  • 作者:
    Jia W;Jian Z;Li J;Luo L;Zhao L;Zhou Y;Tang F;Xiao Y
  • 通讯作者:
    Xiao Y
MicroRNA-146b inhibition augments hypoxia-induced cardiomyocyte apoptosis
MicroRNA-146b 抑制增强缺氧诱导的心肌细胞凋亡
  • DOI:
    10.3892/mmr.2015.4333
  • 发表时间:
    2015-11-01
  • 期刊:
    MOLECULAR MEDICINE REPORTS
  • 影响因子:
    3.4
  • 作者:
    Li, Jing-Wei;He, Si-Yi;Xiao, Ying-Bin
  • 通讯作者:
    Xiao, Ying-Bin

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  • 期刊:
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  • 作者:
    马瑞彦;肖颖彬
  • 通讯作者:
    肖颖彬

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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