大黄有效部位治疗缺血性脑中风的多目标优化及血、脑药代动力学相关性研究

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81073024
项目类别：
面上项目
资助金额：
36.0万
负责人：
王淑美
依托单位：
广东药科大学
学科分类：
H3203.中药药效物质
结题年份：
2013
批准年份：
2010
项目状态：
已结题
起止时间：
2011-01-01 至2013-12-31

项目参与者：
陈超；梁生旺；崔红花；曾宇；王峰；李猛；黎瑞汝；王战红；
关键词：
最佳配比化学计量学大黄有效部位

项目摘要

本课题在大黄有效部位及各苷元疗效确切、物质基础清楚的前期研究的基础上，以大黄有效部位为研究载体，采用分析科学、生命科学及信息科学等研究手段，获取中药多元化学信息及多源药效信息，开展中药化学组成与整体生物效应的相关性研究。以代表脑缺血损伤的主、次要多源药效指标为目标，结合神经网络和遗传算法建立方剂配伍配比与效应关系多目标优化模型，并进行大黄有效部位中各活性成分配比的抗脑缺血损伤的多目标优化研究，探讨多组分协同整合调节机制的现代生物学基础，诠释大黄有效部位中各组分配伍与量效相关的科学内涵并找出有效部位中各组分的药效最佳配比。探索多靶点、多途径、多环节的药效信息融合方法，研究创建中药组分配伍多目标协同优化方法。该研究对临床疗效明确而稳定，质量可控，药效物质和作用机理清楚的现代创新药物的研制开发及现代中药创制方法学的建立具有重要科学意义和学术价值。

结项摘要

中医方剂的配伍有着数千年的经验积累和深刻的科学内涵。其所含的药物的数、量和组成比例的差异都会产生不同的效应在有效物质成分相对清楚以后，进行中药成分组合与药效活性关联的组效关系方法学研究，为组分中药研究提供新的思路和视角。.本课题在前期大黄有效部位治疗缺血性脑中风疗效确切及其组成清楚的基础上，对大黄单体苷元进行了的分离，纯化及富集；并采用均匀设计的方法对不同配比的单体苷元进行配伍组合，以神经症状评分、脑组织梗死面积、脑组织含水量、Na+-K+ -ATP酶含量、Mg2+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、乳酸含量、正常神经细胞数等为评价指标建立五个苷元与治疗脑缺血的量效关系。考察了支持向量机、径向基人工神经网络和随机森林三种单目标组效关系建模方法，综合比较发现SVM方法得出的预测结果最优。因此，以SVM单目标模型为基础，进行了后续的多目标模型构建，分别以主观赋权法和遗传算法自适应赋权法，将6个单目标模型转化为1个适应度函数加以优化，结果发现应用遗传算法自适应赋权法，优化配比更加可靠。因此本研究首次运用支持向量机并结合遗传算法自适应赋权法对大黄苷元与缺血性脑中风的主次要药理指标进行量效关系非线性模型的构建及最优组合的预测，找寻出了大黄苷元最佳的配比组合，并对其抗脑缺血损伤作用进行了药效验证。并进一步对各单体苷元、最佳配比大黄苷元及配伍冰片进行了其血脑药代动力学及其代谢组学的相关性研究，代谢组学研究结果表明：最佳配比的大黄苷元干预了局灶性脑缺血再灌注模型大鼠的代谢网络，调节代谢紊乱并促使代谢表型向正常范围回归，有效地保护脑缺血/再灌注造成的脑组织损伤。最佳配比大黄苷元的药动学研究结果表明在体内吸收快，消除较慢，在脑中的浓度较低，与单体组比较其药动学特征存在差异，说明其存在药物之间的相互及拮抗作用。而与冰片配伍联用后可减缓大黄苷元的吸收，加快其在体内的消除，且增加在脑内的药物浓度，揭示了最佳配比大黄苷元在体内的吸收及分布规律，以及冰片对其在体内的药动学特征的影响。为阐释其作用机制、指导临床合理用药提供依据。.本研究建立的组效关系方法学研究，对创建中药组分配伍多目标协同优化方法提供了示范性研究。对组分中药及现代中药创制方法学的建立具有重要科学意义和学术价值。