基于通用数据模型的耐多药肺结核药物治疗不良反应主动监测方法学研究

The active surveillance of Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) treatment is necessary because of its high incidence of adverse drug reactions (ADRs) in treatment and serious harm. The traditional epidemiological investigation is time-consuming, with a lag of drug risk management. Huge amounts of Electronic Medical Records (EMR) data provides possibility for quick active surveillance, however, how to extract effective and minimum data restricts its application. This study aims to establish a common data model (CDM) of MDR-TB, and evaluate its validity and benefit of ADRs signal detection. The research is intended to preliminary build CDM includes drug exposure of interest, possible adverse events, confounding factors variables by comparing the structure, standardizing the terminology and consulting latest proposed model in the world base on the existing EMR datasets, which are more than 1000, from Global Fund of MDR-TB Control Project hospitals; Extract the information of EMR according to the CDM, and then evaluate its validity and reliability by Proportional Reporting Ratio Method; Control confounding by High-Dimensional Propensity Score Method and then screen variables to optimize CDM; Finally evaluate the benefits of the MDR-TB CDM through the EMR datasets of Gates Foundation Project. In addition, this study also explores the application of ADRs signal detection methods and confounding control methods in EMR data mining, and provide new thinking and method of active surveillance.

耐多药肺结核治疗过程中药物不良反应发生率高，危害严重，主动监测十分必要。采用传统流行病学调查耗时费力，对药品风险管理具有滞后性。电子病历中的海量数据为快速主动监测提供了可能，但如何从中提取有效的最小数据集是制约其使用的瓶颈。本研究旨在建立耐多药肺结核的通用数据模型，并评价其在不良反应信号发现中的真实性和收益。拟利用本课题组已有的全球基金耐多药肺结核控制项目多家医院的千余份电子病历，通过对比结构、标化术语，参考国际新近提出的模式，初步构建包括药物暴露、可疑不良事件、混杂因素等变量的通用数据模型；并根据该模型提取病历中的上述信息，采用比值失衡等方法评价其在不良反应信号挖掘中的真实性和可靠性；用高维倾向评分法控制混杂，筛选变量，优化模型；最后通过盖茨基金项目的电子病历评价该模型的收益。此外，本研究还将探讨不良反应信号检测、混杂控制等方法在电子病历数据挖掘中的应用，为主动监测提供新的思路和方法。

我国是全球结核病及耐多药结核病（MDR-TB）负担第二大的国家。MDR-TB治疗过程中药物不良反应发生率高、危害严重，主动监测十分必要。采用传统流行病学调查耗时费力，对药品风险管理具有滞后性。随着大数据时代的到来，以大规模电子病历数据库开展ADRs主动监测成为可能，但如何从中提取有效的最小数据集，整合多源异构病历数据是制约其使用的瓶颈。本课题以美国Sentinel项目通用数据模型(CDM)为参照，对国内几个大型电子健康数据库(EHD)进行了对比研究，验证了在我国利用CDM整合大型EHD开展药品安全性研究的潜在可能性。通过系统总结现有的MDR-TB药物不良反应(ADR)相关证据，本研究建立了MDR-TB ADR相关的标准药物-事件对，作为评价MDR-TB ADR信号检测方法效能的金标准。利用本课题组先期已完成队列研究中多家医院的MDR-TB患者病例资料，借鉴国际CDM开发经验，通过对比病历资料数据结构、标化术语，本研究建立了包括药物暴露、可疑不良事件、混杂因素等变量的MDR-TB专病CDM。根据该模型提取病历中的上述信息，采用Cox比例风险模型评价其检测MDR-TB治疗中ADR信号的真实性和可靠性。此外，基于MDR-TB CDM，本研究对全球基金项目和盖茨基金项目收集的多源MDR-TB患者的ADR发生率、ADR发生的危险因素进行了估计和评价，探讨了CDM的应用场景。最后本研究采用Logistic回归模型、Cox比例风险模型结合高维倾向性评分法、多变量回归调整等多种策略控制混杂、筛选变量、优化模型。本研究建立的MDR-TB CDM在识别ADR信号中具有良好的特异度，但受样本量和协变量信息有限等限制，模型的灵敏度不高。然而，本研究首次尝试构建了MDR-TB的CDM，为今后在MDR-TB电子病历数据库中快速实施各种流行病学研究，以快速有效的发现MDR-TB患者治疗过程中的ADR信号提供了方法学探索。未来我国开展基于更大型电子病历数据、构建针对所有疾病或非MDR-TB的其他专病CDM的相关研究，甚至建立基于电子病历数据CDM的常规ADR监测系统，可以参考本研究的方法和结果。

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