微小RNA-433介导心脏纤维化的作用及分子机制研究

Cardiac fibrosis is a common pathological change in several cardiovascular diseases, lacking effective treatment. MicroRNAs (miRNAs, miRs) participate in many physiological and pathological processes in the cardiovascular system. Our preliminary data showed that cardiac miR-433 was upregulated in human dilated cardiomyopathy and three types of cardiac fibrosis mice models. Inhibition of miR-433 could decrease cardiac fibrosis induced by myocardial infarction..In this project, we will further investigate the role of miR-433 in cardiac fibrosis by gain-of-function and loss-of-function experiments both in vitro and in vivo. Based on a target gene JNK1 of miR-433 that we have found, we will use Western blotting, Luciferase assays and rescue experiments to fully identify the downstream target of miR-433.Based on this project,we will reveal the roles and underlying mechanisms of miR-433 in mediating cardiac fibrosis and also provide a novel therapeutic target for cardiac fibrosis.

心脏纤维化是多种心脏疾病的共同病理性改变，严重危害人类健康，但是缺乏有效的干预方法。微小RNA广泛地参与心血管的各种病理生理过程。我们的前期研究发现，微小RNA-433在人的扩张性心肌病和多个心脏纤维化动物模型中显著升高，抑制微小RNA-433可以抑制心肌梗死后心脏纤维化。在本次申请的课题中，我们拟通过功能获得性和缺失性实验，在细胞水平和动物整体水平，明确微小RNA-433与心脏纤维化的关系。基于前期初步鉴定出的靶基因JNK1，采用免疫印迹法、荧光素酶实验、细胞和动物整体水平的功能挽救实验明确微小RNA-433介导心脏纤维化的分子基础。通过本项目，我们将揭示微小RNA-433与心脏纤维化的关系及其分子基础，为心脏纤维化的治疗提供一个新的靶点。

心脏纤维化是多种心脏疾病的共同病理性改变，严重危害人类健康，但是缺乏有效的干预方法。微小RNA广泛地参与心血管的各种病理生理过程。在本项目中，我们发现miR-433在小鼠和人的心脏纤维化中表达上调。在新生大鼠成纤维细胞水平，提高miR-433的表达可以促进成纤维细胞的增殖与活化，相反，抑制miR-433的表达则可以抑制成纤维细胞的增殖与活化。在机制上，miR-433可以直接抑制JNK1的表达，然后激活ERK，p38，Smad信号通路，促进纤维化的发生。在动物水平，我们采用miR-433的抑制剂在体抑制miR-433的表达水平，均发现抑制miR-433可以抑制心梗后心脏纤维化的水平，改善心功能。综上，本项目明确了miR-433和心脏纤维化的关系，揭示过表达miR-433可以促进心脏纤维化的发生而抑制miR-433可以减轻心脏纤维化，明确miR-433介导心脏纤维化是通过JNK1/ERK/p38/Smad信号通路。提出抑制miR-433有望成为防治心脏纤维化的新策略。

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