钠泵活性抑制物通过多种反式作用因子调节II型肺上皮细胞炎症因子生成的新功能研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30973528
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    30.0万
  • 负责人：
    殷武
  • 依托单位：
    南京大学
  • 学科分类：
    H3502.心脑血管药物药理
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

钠泵非离子泵信号传导功能是钠泵研究新热点。动植物来源的强心苷药物能特异性结合钠泵抗心力衰竭，在人体内也检测到内源性钠泵抑制剂，但生理病理功能不详。我们首次发现钠泵抑制物能诱发小鼠急性肺损伤，该过程与II型肺上皮细胞释放炎症因子相关，如PGE2。多种转录因子共同介导了强心物质对环氧化酶2（COX-2）的转录激活，而强心物质也能特异性释放核蛋白X（NPX）增加COX-2 mRNA稳定性，从而显著提高COX-2mRNA与蛋白表达水平。在这些研究工作基础上，本申请书将深入探讨多种反式作用因子从转录水平及mRNA稳定性水平调控II型肺上皮细胞炎症因子生成的分子机制与信号传导过程，研究NPX相互作用蛋白及其受钠泵调控的出核信号，评价NPX在急性肺损伤治疗中的应用价值，从而拓宽对强心药物新药理作用认识，揭示内源性强心物质生理病理意义，发现钠泵新功能，为防治急性肺损伤相关疾病提供理论依据与参考价值。

结项摘要

本项目通过3年研究发现一系列原创性研究成果，主要体现在（1）：发现钠泵抑制物能通过刺激肺上皮细胞释放COX-2及其产物PGE2，诱导急性肺损伤，该过程主要由于钠泵抑制能激活肺上皮细胞COX-2启动子NF-IL6与CRE转录活性，进而上调COX-2mRNA表达水平，但更重要的是，钠泵抑制剂能通过刺激肺上皮细胞RNA结合蛋白HuR转位出核，HuR随后结合于COX-2mRNA 3非翻译区AUUUA序列(ARE序列)，从而稳定COX-2mRNA避免受核酸酶降解。进一步研究表明钠泵抑制剂通过Ca2+-ERK1/2转录激活COX-2 mRNA，而通过p38-MK2通路刺激HuR出核，稳定COX-2mRNA水平。（2）由于很多炎症因子的3-非翻译区具有ARE序列，我们推测钠泵抑制剂能影响众多炎症因子的表达，为验证该推测，我们发现钠泵抑制剂能快速上调人肺上皮细胞与PBMC细胞中TNFalphamRNA表达，与COX-2一样，钠泵抑制剂能通过NF-kB转录激活，刺激TNF转录，但有意思的是，钠泵抑制剂激活COX-2与TNF存在很大差异，即快速激活后迅速降解。为研究其作用机制，我们分别比较了钠泵抑制剂与LPS在作用于TNFmRNA的异同，发现钠泵抑制剂一方面通过刺激HuR转位出核稳定TNFmRNA，另一方面刺激miR1312表达，而miR1312能结合于TNFalpha非翻译区引起该mRNA的迅速降解。因此在TNF稳定性调节方面存在HuR与miR1312相互竞争的作用机制，通过研究我们发现该精密调控对临床上炎症恢复与LPS内毒素耐受逆转有重要意义。（3）一些文献报道钠泵抑制剂能刺激肿瘤细胞p21表达，而p21mRNA非翻译区同时包含ARE序列，为此我们考察钠泵抑制剂对肿瘤细胞p21的调控，发现HuR能通过形成压力颗粒SG将p21包裹其中抑制p21的蛋白质表达，这可能与细胞感受钠泵失活应激，将凋亡诱导分子p21保护抑制细胞死亡相关。.受该基金资助共发表SCI论文6篇,其它相关SCI论文3篇,影响因子最高为7.1，中文核心3篇，获得3项专利授权，后续内容正在高影响因子SCI期刊投稿中。培养博士生2名，硕士生2名，在全国性学术会议上做大会报告4次，获得全国临床药理学会议青年优秀论文一等奖，培养学生获得江苏省生化与分子生物学学会优秀论文二等奖1项，并获得首届国家奖学金。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Regulation of Protein Kinase C Inactivation by Fas-associated Protein with Death Domain
具有死亡结构域的 Fas 相关蛋白对蛋白激酶 C 失活的调节
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    Mei
在本科生中开设基因工程双语教学的思考与探索
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    医学教育探索
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    殷武
  • 通讯作者：
    殷武
Polydatin ameliorates renal injury by attenuating oxidative stress-related inflammatory responses in fructose-induced urate nephropathic mice
虎杖甙通过减轻果糖诱导的尿酸盐肾病小鼠氧化应激相关的炎症反应来改善肾损伤
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Food and Chemical Toxicology
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    deng xu kun
  • 通讯作者：
    deng xu kun
A convenient spectrometric assay system for intracellular quantitative measurement of DNA glycosylase activity
用于细胞内 DNA 糖基酶活性定量测量的便捷光谱分析系统
  • DOI：
    10.1063/1.4769269
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Acta Biochimica et Biophysica Sinica
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Li; Shiying;Huang; Qilai;Wang; Lu;Lan; Yan;Zhang; Xin;Yang; Bingya;Du; Pan;Hua; Zichun
  • 通讯作者：
    Zichun
Involvement of Na(+), K(+)-ATPase and its inhibitors in HuR-mediated cytokine mRNA stabilization in lung epithelial cells(IF7.1)
Na( )、K( )-ATPase 及其抑制剂参与 HuR 介导的肺上皮细胞细胞因子 mRNA 稳定 (IF7.1)
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Cellular and Molecular Life Sciences
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Feng; Su;Yin; Wu;Chen; Wei;Cao; Dan;Bian; Jinjun;Gong; Fang-Yuan;Cheng; Wei;Cheng; Shun;Xu; Qiang;Hua; Zi-Chun
  • 通讯作者：
    Zi-Chun

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
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技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
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AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
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          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
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          F --> G[IFN-β表达水平测定]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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