胰腺产生的FGF21 对机体全身代谢及胰岛细胞功能的作用及其分子机制研究

Fibroblast growth factor 21(FGF21), a hormone originally identified from hepatocytes, has recently attracted great attention due to its multiple beneficial effects on energy metabolism and insulin sensitivity. Animal-based studies found that systemic administration of FGF21 alleviates hyperglycemia, improves lipid profiles and amolierates obesity and fatty liver diseases, suggesting that FGF21 represents a promising therapeutic agent for treating obesity, diabetes and its related complications. Our recent studies demonstrated that FGF21 is highly expressed in the pancreas, and its pancreatic expression is closely associated with insulin secretion. Furthermore, FGF21 expression in the pancreas and liver displays opposite patterns under fasting and fed conditions. However, the physiological role of FGF21 in insulin secretion remains unclear. The present study aims to use pancreas-specific FGF21 knockout mice to address (1) whether FGF21 expressed in the pancreas can be released into the bloodstream to act as an endocrine factor particpipating in whole-body metabolism and insulin sensitivity? (2) Whether pancreatic FGF21 acts in a paracrine and/or autocrine manner to modulate the functions of pancreatic islet cells? (3) the role of FGF21 in regulating insulin secretion in islet cells, and the underlying mechanisms involved. The results of this study will provide scenitific evidence for the future development of anti-diabetic drugs that target FGF21 and its signaling pathways.

FGF21 是一种主要从肝脏细胞分泌的具有多种代谢调节作用的激素。动物实验表明,FGF21能够减轻高血糖、改善血脂、降低肥胖及其引起的脂肪肝，是一个具有极其广泛应用前景的治疗糖尿病及相关疾病的新靶点。我们最近的研究表明，除肝脏之外， FGF21 在胰腺组织也有高表达，并与胰岛素分泌密切相关。值得注意的是，在饱食及饥饿状态下，胰腺及肝脏组织中表达的FGF21呈现出截然不同的变化。但是胰腺分泌FGF21 的具体细胞及代谢调节功能目前尚不清楚。本课题旨在以胰腺或β细胞FGF21 基因特异性敲除小鼠为模型，深入探索下面几个问题：①胰腺产生的FGF21 释放于血液是否通过内分泌的方式对全身代谢起调节作用？②胰腺产生的FGF21是否通过旁分泌或自分泌的方式调控胰岛细胞功能？③FGF21 在调节胰岛素分泌过程中的作用和机理。实验结果将为开发以FGF21 及其信号通路为靶点的抗糖尿病新药提供证据理论基础。

成纤维细胞生长因子21（Fibroblast Growth Factor 21，FGF21）以内分泌荷尔蒙因子的角色参与调控机体的糖脂代谢，可以缓解肥胖相关的代谢紊乱，包括高血糖、胰岛素抵抗、血脂异常、脂肪肝等。除了对外周糖脂代谢的调控作用外，有越来越多的研究发现FGF21可能在胰岛细胞功能中起着重要的调控作用。近年研究发现FGF21在胰腺中也有表达，然而FGF21与胰腺相关的研究，到目前为止依然是知之甚少，特别是在调节胰岛β细胞功能方面，这依然是一个有待于进一步深入探索的领域。本研究旨在探索FGF21在胰腺组织中的表达及调控方式；探索胰腺组织中的FGF21对病理状态下全身机体代谢及胰岛细胞功能的影响；并通过AAV-FGF21干预db/db糖尿病小鼠模型，进一步验证胰腺中FGF21在糖尿病进展中的作用和相关机制。本研究结果表明FGF21在胰腺尤其胰岛β中存在高表达，并且有不同于肝脏的调控方式。胰腺中FGF21的缺失可能是糖尿病β细胞代偿到失代偿的一个损伤机制。胰腺中FGF21的补充可以通过降低血糖、血脂、恢复胰岛正常形态、减少胰岛β细胞凋亡、上调胰岛素转录因子和胰岛素分泌调控因子SNAREs的表达，提高PI3K/Akt磷酸化水平，改善胰岛葡萄糖诱导的胰岛素分泌水平，从而保护和提高胰岛功能，发挥抗糖尿病作用。实验结果将为开发以 FGF21 及其信号通路为靶点的抗糖尿病新药提供证据理论基础。

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