核苷类似物干预下HBV准种全长序列变异模式及其选择特性研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30830090
  • 项目类别：
    重点项目
  • 资助金额：
    180.0万
  • 负责人：
    王宇明
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    H2103.肝炎病毒与感染
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2008
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2009-01-01 至2012-12-31

项目摘要

病毒变异形成准种(quasispecies)，是病毒进化的基础。大范围核苷类似物治疗打破了HBV的自然选择平衡，必然对乙型肝炎流行规律产生深远影响。目前迫切需要认识HBV耐药准种在人群中的选择特性（针对预防接种疫苗的逃逸、克服传播瓶颈的优势度、变异表位的免疫识别）。本项目在近年对HBV准种的前期研究基础上，以拉米夫定干预为模型，展开（1）全长基因组TA克隆、测序、种系进化分析；（2）变异相关生物学特性改变的功能验证以及变异表位的免疫信息学预测；（3）不同变异模式准种克服垂直传播、水平传播、肝移植再感染等传播瓶颈的偏向性观察；（4）以HBV DNA载量快速上升窗口期病毒突破性肝炎为模型，鉴定突破性乙型肝炎窗口期引发免疫识别的表位及其性质（溶胞性、病理性、优势、亚优势、隐匿性）。本研究旨在认识HBV准种的全长序列变异模式及选择特性，为乙型肝炎传播的特异性阻断及新型有效疫苗的设计提供新策略。

结项摘要

为了认识HBV准种的全长序列变异模式及选择特性，了解HBV不同变异模式准种的HLA 限制性、传播优势度、突破性肝炎窗口期免疫选择等基础问题，并为乙型肝炎传播的特异性阻断、新型有效疫苗的设计以及临床抗病毒治疗提供新策略。我们按照项目计划书进行了相关研究，其研究成果有：①核苷类似物干预下乙肝HBV准种的全基因组序列的变异模式研究，发现核苷类似物治疗与否、不同药物、同一患者不同区域变化有不同模式；②HBV前C区及BCP区变异对长期拉米夫定治疗的耐药性发生的影响不同，PC区1896位点变异组比野生组更容易发生耐药，而BCP区1762/1764双位点变异组与野生组之间无明显差异；③妊娠后期应用替比夫定具有良好的安全性，可显著降低妊娠晚期孕妇血清HBV DNA水平，同时替比夫定与仅主被动免疫联合相比能进一步降低HBV母婴传播的风险；④阿德福韦酯耐药变异株在发生对阿德福韦酯耐药时也发生了HLA0201 CTL表位的变异；⑤建立TAP转运钛预测方法以及表位肽亲和力预测方案。.总之，拉米夫定耐药对乙肝表面抗原和核心区基因的影响，以及HLA0201限制的患者阿德福韦酯耐药导致CTL表位的变化对于今后耐药患者的诊断和进一步免疫机制探讨提出新的问题。其研究成果在国内外已被推广，所建立的表位预测方法等研究已被多家实验室应用，且妊娠后期应用替比夫定等研究成果也写入了亚太乙肝指南。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
QSAR study on angiotensin-converting enzyme inhibitor oligopeptides based on a novel set of sequence information descriptors
基于一组新型序列信息描述符的血管紧张素转换酶抑制剂寡肽的 QSAR 研究
  • DOI：
    10.1007/s00894-010-0862-x
  • 发表时间：
    2011-07
  • 期刊：
    Journal of Molecular Modeling
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Wang, Xiaoyu;Wang, Juan;Lin, Yong;Ding, Yuan;Wang, Yuanqiang;Cheng, Xiaoming;Lin, Zhihua
  • 通讯作者：
    Lin, Zhihua
Modeling and predicting interactions between the human amphiphysin SH3 domains and their peptide ligands based on amino acid information
基于氨基酸信息建模和预测人两亲蛋白 SH3 结构域与其肽配体之间的相互作用
  • DOI：
    10.1002/psc.1274
  • 发表时间：
    2010-11
  • 期刊：
    Journal of Peptide Science
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    王宇明
  • 通讯作者：
    王宇明
Quantitative Sequence-Kinetics Relationship in Antigen-Antiboby Interaction Kinetics Based on a Set of Descriptors
基于一组描述符的抗原-抗体相互作用动力学中的定量序列-动力学关系
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Chemical Biology & Drug Design
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xie Rong-Kai;Long Hai-Xia;Cheng Xiao-Ming;Wang Yuan-Qiang;Lin Yong;Yang Ying;Zhu Bo;Lin Zhi-Hua
  • 通讯作者：
    Lin Zhi-Hua
Factors influencing inadequate or suboptimal response to adefovir with or without genotypic resistance
影响阿德福韦治疗反应不充分或次佳的因素，无论是否存在基因型耐药性
  • DOI：
    10.1002/jmv.23270
  • 发表时间：
    2012-07
  • 期刊：
    Journal of Medical Virology
  • 影响因子：
    12.7
  • 作者：
    Zhou, Xia;Kuang, XueMei;Fan, Ke;Zhang, ChangJiang;Deng, GuoHong;Wang, HuiFen;Wang, YuMing
  • 通讯作者：
    Wang, YuMing
拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎疗效相关因素分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    第三军医大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    肖吉;陈文;刘玉元;王宇明
  • 通讯作者：
    王宇明

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其他文献

SLC10A1基因变异与HBV母婴传播易感性的相关研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中华临床感染病杂志
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    --
  • 作者：
    张艳琼;晏泽辉;石星新;吴全新;黄鸿菲;王宇明
  • 通讯作者：
    王宇明
人胚胎骨髓间充质干细胞在大鼠体
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    西南国防医药, 2005, 15(1): 4-6
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    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    冉
重庆地区乙肝病毒基因型分布及其临床意义
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    第三军医大学学报
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    谭文婷
人胎肝干细胞的体外分离培养与鉴
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    世界华人消化杂志 2005，13(4): 452-455
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    毛海洲, 陈耀凯;王宇明;张磊
  • 通讯作者：
    张磊
乙型肝炎病毒基因型对拉米夫定抗病毒疗效的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中华肝脏病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    况雪梅;邓国宏;但芸婕;王宇明;谭文婷
  • 通讯作者：
    谭文婷

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王宇明的其他基金

基于TLR-IFN效应通路基因多态性优化慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应症
  • 批准号：
    81270563
  • 批准年份：
    2012
  • 资助金额：
    70.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
慢性HBV感染中HBsAg消失超级应答者的宿主遗传机制研究
  • 批准号：
    30972598
  • 批准年份：
    2009
  • 资助金额：
    30.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
基因组印迹在影响HBV感染后单卵孪生子表型中作用的研究
  • 批准号：
    30671851
  • 批准年份：
    2006
  • 资助金额：
    27.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
采用染色质免疫沉淀策略鉴定肝病关联基因rSNP的功能
  • 批准号：
    30470964
  • 批准年份：
    2004
  • 资助金额：
    22.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
HBV感染后表型不一致单卵孪生子的基因组印迹差异研究
  • 批准号：
    30370787
  • 批准年份：
    2003
  • 资助金额：
    7.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
人胚胎干细胞/肝细胞移植在实验性肝衰竭治疗中的作用
  • 批准号：
    30070347
  • 批准年份：
    2000
  • 资助金额：
    15.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
HCV 结构区准种的优化筛选及其功能性蛋白的表达
  • 批准号：
    39870694
  • 批准年份：
    1998
  • 资助金额：
    10.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
长期人胎肝细胞培养系统用于人工肝支持的方法学研究
  • 批准号：
    39370189
  • 批准年份：
    1993
  • 资助金额：
    7.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
白细胞介素-2受体阳性细胞在重型肝炎发病机制中的作用
  • 批准号：
    38970698
  • 批准年份：
    1989
  • 资助金额：
    2.3 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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  • 批准号：
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相似海外基金

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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