AKT活化的肿瘤细胞中HIF-1清除ROS的分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    30900596
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    任贺
  • 依托单位：
    天津医科大学
  • 学科分类：
    H1814.肿瘤化学药物治疗
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31
  • 项目参与者：
    俞鸣； 王健； 高春涛； 魏熙胤； 赵天锁； 王秀超；
  • 关键词：
    HIF-1FOXO1.ROSAKT

项目摘要

AKT信号的激活是肿瘤细胞普遍存在的分子现象。最新研究表明AKT活化诱导活性氧（ROS）累积，而ROS反过来活化AKT信号，形成正反馈环。过量的ROS导致肿瘤细胞凋亡，而AKT活化的肿瘤细胞往往引起凋亡抵抗，这提示AKT同时启动某种抑制机制，清除过度累积的ROS。我们前期研究表明，AKT在常氧条件下活化低氧诱导因子-1（HIF-1），而HIF-1可以抑制细胞内ROS的累积。目前HIF-1清除ROS的分子机制尚未阐明。本实验拟针对多种AKT活化的肿瘤细胞系，利用已构建的HIF-1 干扰载体及过表达载体，从ROS 的产生和降解两方面机制入手，深入探讨HIF-1对ROS的调节作用；利用体内、外实验模型探讨HIF-1抑制剂联合ROS诱导剂治疗AKT活化的肿瘤的效果，为探索肿瘤新的化疗方案提供理论基础。

结项摘要

通过本项研究探讨在AKT活化的肿瘤细胞系中HIF-1清除活性氧（ROS)的分子机制，并且探讨联合ROS诱导剂和HIF-1清除剂治疗肿瘤的可行性。结合我们胰腺肿瘤专业的特点，我们首先检测了HIF-1在胰腺癌中的表达，发现多种胰腺癌细胞系中在常氧条件下即表达HIF-1， 同时临床病理资料显示，HIF-1和胰腺癌的分级，淋巴结转移及预后密切相关；我们选取AKT活化的胰腺癌MIA-PaCa2为研究对象，过表达或者抑制HIF-1可以促进ROS在MIA-PACA-2细胞中的清除；进一步研究提示，FOXO1的表达可以参与到HIF-1介导的ROS清除的过程;HIF-1可以直接结合于FOXO1的基因启动子区的低氧反应原件(HRE)序列，并且促进该基因的转录；过表达或者抑制HIF-1可以促进FOXO1下游ROS清除酶（MnSOD、Catalase、SeSn3)的表达，并且这一过程是通过FOXO1介导的；通过体外药敏实验和体内裸鼠移植瘤实验证明，利用HIF-1抑制剂二甲氧雌二醇联合ROS诱导剂三氧化二砷可以协同发挥抗胰腺癌作用。综上，本研究阐明在AKT活化的肿瘤中，HIF-1高表达并且通过直接结合与FOXO1的基因启动子区，促进FOXO1转录，进而促进其下游ROS清除酶的表达，参与ROS的清除作用。利用HIF-1抑制剂联合ROS诱导剂可以协同发挥抗胰腺癌作用，具有潜在的临床应用价值。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Hypoxia-Inducible Factor-1 alpha Regulates Chemotactic Migration of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Cells through Directly Transactivating the CX3CR1 Gene
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    PLos One
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Wang Feng;Yu Ming;Ren He;Hao Jihui
  • 通讯作者：
    Hao Jihui
Polymorphisms in the hypoxia-inducible factor-1 alpha gene confer susceptibility to pancreatic cancer
缺氧诱导因子 1 α 基因的多态性导致胰腺癌易感性
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    Cancer Biology and Therapy
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Wang, Xiuchao;Wang, Feng;Huang, He;Hao, Jihui;Liu, Yingwei;Ren, He;Yuan, Zhanna;Li, Shasha;Sheng, Jun;Zhao, Tiansuo;Chen, Yong;Liu, Fenghua
  • 通讯作者：
    Liu, Fenghua
Leptin upregulates telomerase activity and transcription of human telomerase reverse transcriptase in MCF-7 breast cancer cells.
瘦素上调 MCF-7 乳腺癌细胞中的端粒酶活性和人端粒酶逆转录酶的转录。
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2010.02.093
  • 发表时间：
    2010-03
  • 期刊：
    Biochem Biophys Res Commun. (SCI,ISTP 收录)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang X;Ren H;Cao X;Yu M;Zhao T;Hao JH;Wang J
  • 通讯作者：
    Wang J

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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