C/EBPa的精氨酸甲基化修饰在乳腺癌中的作用及机制研究

PRMT1 is a major arginine methyltransferase in mammalian cells. Aberrent expression of PRMT1 is often observed in tumors. C/EBPα is an essential transcription factor involved in regulating tissue-specific gene expression and cancer cell proliferation. It is an important and interesting question whether C/EBPα is modified by PRMT1 and involved in regulation of breast cancer cell proliferation. Our previous data revealed C/EBPα, as transcription factor, could directly repress the expression of c-Fos, c-Myc and Cyclin D1 in MDA-MB-231 cells, PRMT1 was obviously upregulated in breast cancer clinical samples and cell lines, and loss of PRMT1 led to cellular growth arrest accompanied by the expression changes of several proliferation related genes. Most importantly, we further found PRMT1 interacted with and methylated C/EBPα, and methylation of C/EBPα resulted in impaired transcriptional activity. Therefore, the application aims to more deeply research on the target genes and molecular mechanisms of PRMT1 and C/EBPα on breast cancer proliferation, to explore the function of PRMT1-mediated methylation of C/EBPα in breast cancer cells.

蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT1介导精氨酸甲基化修饰，在多种肿瘤中异常表达。C/EBPα作为一个重要的转录因子在组织特异性基因表达和细胞增殖中发挥着重要的调控功能。PRMT1是否能够修饰C/EBPα并且参与乳腺癌细胞的生长调控是一个重要而有趣的问题。我们前期研究发现， C/EBPα明显抑制MDA-MB-231乳腺癌细胞系的增殖。PRMT1可以直接修饰C/EBPα并且影响其靶基因调控区的染色质开放程度以及HDACs相关的抑制复合物和Brm依赖的SWI/SNF染色质重塑复合物的募集，进而而调节其转录活性。因此，本项目拟深入研究PRMT1特异修饰C/EBPα的分子机制，探讨C/EBPα的精氨酸甲基化修饰调控靶基因的染色质重塑机制；为阐明PRMT1介导的C/EBPα甲基化对肿瘤抑制作用的机制提供新的思路，为PRMT1-C/EBPα通路相关肿瘤治疗提供新的靶点。

C/EBPα是一种重要的转录因子，参与调节细胞周期调节因子的表达。虽然蛋白精氨酸甲基转移酶已被证明在多种癌症中发挥重要作用，但我们对精氨酸甲基化在调节C/EBPα抗增殖活性中的作用知之甚少。我们研究发现，蛋白精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）在人类乳腺癌中过表达，并且PRMT1的升高与癌症恶性肿瘤相关。RNA测序分析显示，乳腺癌细胞中PRMT1的敲除伴随着包括细胞周期蛋白D1在内的促增殖基因表达的减少。此外，串联亲和纯化和质谱分析鉴定出PRMT1是C/EBPα复合物的一个组成部分。PRMT1甲基化修饰C/EBPα（主要位点R35、R156和R165）。PRMT1依赖的C/EBPα甲基化通过阻断C/EBPα与HDAC3的相互作用，促进细胞周期蛋白D1的表达，从而导致乳腺癌肿瘤细胞的快速生长。抑制PRMT1显著抑制了三阴性乳腺癌患者的癌细胞的生长。本文揭示了PRMT1介导C/EBPα甲基化是乳腺癌的一个新的途径和潜在的治疗靶点。

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