组蛋白去甲基酶KDM3A的磷酸化修饰调控基因差异表达的分子机制

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基本信息

  • 批准号：
    31171239
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    张业
  • 依托单位：
    中国医学科学院基础医学研究所
  • 学科分类：
    C0601.遗传物质结构与功能
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31
  • 项目参与者：
    程谟斌； 赵忠亮； 王玲霞； 张艳君； 晏丽； 代辉； 衡凤燕；
  • 关键词：
    ShockKDM3AMSK1HeatIFN-gamma

项目摘要

组蛋白去甲基化是染色质重塑的重要机制之一。KDM3A是最早发现的含有Jmjc结构域的组蛋白去甲基化酶。通过对KDM3A基因敲除小鼠的研究，发现KDM3A在精子发生和脂肪代谢等方面具有重要的功能。但关于KDM3A的磷酸化及其功能的研究，却未见报道。我们初步发现KDM3A可以被有丝分裂原和应激活化的蛋白激酶1（MSK1）磷酸化，并参与肿瘤免疫基因的调控。我们认为该发现值得深入研究，且必将受到业内的广泛关注。.故本项目拟以本课题组多年从事热激和免疫相关基因的表达和染色质调控的研究成果为基础，利用国际先进的分子生物学技术，研究MSK1磷酸化KDM3A并激活基因转录的分子过程；初步阐明KDM3A磷酸化的机制及其功能；揭示热激和干扰素诱导肿瘤免疫相关基因差异表达的染色质调控机制；探讨热激引起免疫缺陷基因重塑的分子基础；为肿瘤的热疗和免疫治疗提供新的思路和理论依据。

结项摘要

组蛋白去甲基化是染色质与表观遗传调控的重要机制之一。组蛋白H3K9me1/2特异的去甲基酶KDM3A/JHDM2A/JMJD是最早发现的含有Jmjc结构域的组蛋白去甲基化酶。通过对KDM3A基因敲除小鼠的研究，发现KDM3A在精子发生和脂肪代谢等方面具有重要的功能。但关于KDM3A的活性调节研究却未见报道。我们发现，有丝分裂原和应激活化的蛋白激酶1（Msk1）可以特异磷酸化修饰KDM3A的第264位丝氨酸。KDM3A与Stat1相互作用，而S264位的磷酸化是KDM3A与Stat1结合所必需。KDM3A的募集有赖于Stat1，进而参与调节靶基因的表达。KDM3A 和MSK1的Knockdown或显性负突变可以 阻断热激活引起的靶基因调控区H3K9me2的降低、染色质的重塑以及靶基因的表达。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（6）
专利数量（0）
Human PIH1 associates with histone H4 to mediate the glucose-dependent enhancement of pre-rRNA synthesis
人 PIH1 与组蛋白 H4 结合介导前 rRNA 合成的葡萄糖依赖性增强
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Journal of Molecular Cell Biology
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Cao; Chun-yu;Dai; Hui;Zhang; Ye (co-corresponding author);Shen; Yu-fei
  • 通讯作者：
    Yu-fei
Specific Phosphorylation of Histone Demethylase KDM3A Determines Target Gene Expression in Response to Heat Shock
组蛋白去甲基化酶 KDM3A 的特异性磷酸化决定热激响应中的靶基因表达
  • DOI：
    10.1371/journal.pbio.1002026
  • 发表时间：
    2014-12
  • 期刊：
    PLoS Biology
  • 影响因子：
    9.8
  • 作者：
    Cheng MB;Zhang Y;Cao CY;Zhang WL;Zhang Y;Shen YF
  • 通讯作者：
    Shen YF
C/EBPα negatively regulates SIRT7 expression via recruiting HDAC3 tothe upstream-promoter of hepatocellular carcinoma cells
C/EBPα 通过将 HDAC3 招募到肝细胞癌细胞的上游启动子来负调节 SIRT7 表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    BBA-Gene Regulatory Mechnisms
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ze-jun Xie;Mo-bin Cheng;Yu-fei Shen;Ye Zhang
  • 通讯作者：
    Ye Zhang
Reversible acetylation of Lin28 mediated by PCAF and SIRT1
PCAF 和 SIRT1 介导的 Lin28 可逆乙酰化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    BBA-Mol Cell Res
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Jing Wang;Ting-ting Qv;Ye Zhang (co-corresponding author);Yu-fei Shen
  • 通讯作者：
    Yu-fei Shen

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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