mTOR通过p63调节Notch在肿瘤发生中的作用和机理

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30971503
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    30.0万
  • 负责人：
    张宏冰
  • 依托单位：
    中国医学科学院基础医学研究所
  • 学科分类：
    C0702.细胞信号转导
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31
  • 项目参与者：
    井艳玲； 王芳； 王莹； 何少宗；
  • 关键词：
    mTOR肿瘤p63Notch

项目摘要

膜受体酪氨酸激酶-PI3K/PTEN-AKT-TSC1/2-mTOR信号传导异常在肿瘤发生中常见，mTOR近年来已成为靶向治疗的热点，但mTOR过度活化引起肿瘤发生的作用机制尚不甚清楚。最近我们发现，mTOR通过上调p63来增强Notch传导通路信号，进而影响细胞分化。由于低分化是肿瘤细胞的一个重要特征，因此推测mTOR通过p63-Notch通路抑制细胞分化，导致肿瘤的发生。p63是p53家族成员，包括六个具有不同功能的亚型，分别在肿瘤发生中扮演不同的角色。本课题拟以mTOR功能亢进的的小鼠胚胎成纤维细胞以及人肿瘤细胞系为研究对象，确定Notch在mTOR过度活化发生肿瘤中的作用，探讨mTOR调节p63的机制，揭示p63各个亚型在mTOR调控Notch信号及在肿瘤发生中所起的作用，为进一步阐明mTOR亢进在肿瘤发生中的作用机制，寻找肿瘤发生的调控分子和肿瘤的治疗靶点提供新方向。

结项摘要

膜受体酪氨酸激酶-PI3K/PTEN-AKT-TSC1/2-mTOR信号传导异常在肿瘤发生中常见，但mTOR过度活化引起肿瘤发生的作用机制尚不甚清楚。通过探讨mTOR信号通路的调节机制与细胞的新陈代谢和疾病的关系，我们发现mTOR通过STAT3/p63/Jagged级联正向调节Notch信号，维持细胞增殖和分化之间的平衡，高度活化的mTOR信号通过增强Notch信号抑制细胞分化，对恶性肿瘤低分化现象提供了分子依据；mTOR过度活化可以通过上调STIM1和Orai1表达增强钙库操纵性钙离子内流（SOCE），敲低STIM1或过表达显性失活Orai1抑制钙库操纵性钙内流后可增强AKT活性、促进血管生成进而加快TSC肿瘤的发生发展，因此增强的钙离子内流可能是导致TSC肿瘤多为良性的原因之一，rapamycin和SOC通道激活剂联合用药可为TSC患者提供更好的疗效，而SOCE拮抗剂却是TSC病人的禁忌症；功能亢进的mTOR反馈性上调肿瘤抑制基因PTEN的表达而抑制上游信号AKT通路也是良性肿瘤发生的一种机制；mTOR通过激活LDHB等糖酵解激酶促使细胞有氧糖酵解（Warburg 效应），在mTOR通路活化导致的肿瘤发生中起重要的作用。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Mammalian target of rapamycin regulates murine and human cell differentiation through STAT3/p63/Jagged/Notch cascade
雷帕霉素的哺乳动物靶标通过 STAT3/p63/Jagged/Notch 级联调节小鼠和人类细胞分化。
  • DOI：
    10.1172/jci37964
  • 发表时间：
    2010-01-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION
  • 影响因子：
    15.9
  • 作者：
    Ma, Jianhui;Meng, Yan;Zhang, Hongbing
  • 通讯作者：
    Zhang, Hongbing
mTOR enhancement of STIM1-mediated store-operated Ca2+ entry constrains tuberous sclerosis complex-related tumor development.
mTOR 增强 STIM1 介导的钙池操作 Ca2+ 进入，抑制结节性硬化症相关肿瘤的发展。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Oncogene
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Peng H;Zhang H.;Liu J,;Sun Q,;Chen R,;Wang Y,;Duan J,;Li B,;Jing Y;Chen X
  • 通讯作者：
    Chen X
TSC1/TSC2 inactivation inhibits AKT through mTORC1-dependent up-regulation of STAT3-PTEN cascade.
TSC1/TSC2 失活通过 mTORC1 依赖性上调 STAT3-PTEN 级联抑制 AKT。
  • DOI：
    10.1016/j.canlet.2011.09.006
  • 发表时间：
    2011-12
  • 期刊：
    Cancer Letters
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    査晓军;张宏冰
  • 通讯作者：
    张宏冰
Lactate Dehydrogenase B Is Critical for Hyperactive mTOR-Mediated Tumorigenesis
乳酸脱氢酶 B 对于高度活跃的 mTOR 介导的肿瘤发生至关重要。
  • DOI：
    10.1158/0008-5472.can-10-1668
  • 发表时间：
    2011-01-01
  • 期刊：
    CANCER RESEARCH
  • 影响因子：
    11.2
  • 作者：
    Zha, Xiaojun;Wang, Fang;Zhang, Hongbing
  • 通讯作者：
    Zhang, Hongbing

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其他文献

mTORC1 enhancement of STIM1-mediated store-operated Ca2t entry constrains tuberous sclerosis complex-related tumor development
mTORC1 对 STIM1 介导的钙池操纵的 Ca2t 进入的增强抑制了结节性硬化症相关的肿瘤发展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Oncogene
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    彭海勇;张宏冰
  • 通讯作者：
    张宏冰
？ PDK4 promotes tumorigenesis through activation of CREB-RHEB-mTORC1 signaling cascade
Ÿ PDK4通过激活CREB-RHEB-mTORC1信号级联促进肿瘤发生
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    The Journal of Biological Chemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘智博;张宏冰
  • 通讯作者：
    张宏冰

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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