mTOR通路在乙肝病毒诱导肝癌中的作用及机制

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基本信息

  • 批准号：
    81130085
  • 项目类别：
    重点项目
  • 资助金额：
    260.0万
  • 负责人：
    张宏冰
  • 依托单位：
    中国医学科学院基础医学研究所
  • 学科分类：
    H18.肿瘤学
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2016-12-31

项目摘要

虽然我国肝细胞肝癌（HCC）患者多伴有乙肝病毒（HBV）感染，但绝大部分感染者并不发生肝癌，提示HBV需要目前不太明确的其它分子病理改变参与，才能导致HCC。多种基因突变导致的mTOR异常活化在肝癌等肿瘤中常见，提示mTOR信号通路对HCC的发生可能起重要作用。我们前期发现，mTOR通路异常活化通过上调有氧糖酵解（Warburg效应）、激活Notch信号抑制细胞分化，促进肿瘤发生。我们假设mTOR通路异常活化是HBV感染导致肝癌发生的关键因素，抑制mTOR或糖酵解、Notch等下游通路有助于肝癌的治疗。我们拟在HBV转基因小鼠肝细胞中敲除mTOR上游抑制因子Pten或Tsc1，观察肝癌的发生发展，并结合临床标本进一步研究肝癌发生的机制；阻断mTOR、糖酵解或Notch，以期阻碍肝癌的发生发展。本研究的实施将有助于阐明 mTOR通路在肝癌发生中的作用和机理，为肝癌早期诊断和治疗提供新策略。

结项摘要

虽然我国肝细胞肝癌(HCC)患者多伴有乙肝病毒(HBV)感染,但多数感染者并不发生肝癌,提示 HBV 需要其它分子病理改变参与,才能导致 HCC。多种基因改变导致的 mTOR 异常 活化在肝癌等肿瘤中常见,提示 mTOR 信号通路对 HCC 的发生可能起重要作用。我们已在HBV 转基因小鼠肝细胞中敲除mTOR上游抑制因子Pten，发现肝癌的发生发展较HBV转基因小鼠更快，小鼠死亡更早，肿瘤组织中PKM2、HK2和GP73高表达，在此基础上敲除GP73减缓小鼠肝癌的发展，过度表达GP73是否促进肝癌的发展有待继续观察。将HBV转基因小鼠与PKM2 敲入过表达小鼠杂交，PKM2却阻碍肝癌的发展。本研究阐明了mTOR 活化促进肝癌发生和其机理，GP73是潜在的治疗靶点，为肝癌治疗提供了新策略。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
mTORC1 enhancement of STIM1-mediated store-operated Ca2t entry constrains tuberous sclerosis complex-related tumor development
mTORC1 对 STIM1 介导的钙池操纵的 Ca2t 进入的增强抑制了结节性硬化症相关的肿瘤发展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Oncogene
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    彭海勇;张宏冰
  • 通讯作者：
    张宏冰
？ PDK4 promotes tumorigenesis through activation of CREB-RHEB-mTORC1 signaling cascade
Ÿ PDK4通过激活CREB-RHEB-mTORC1信号级联促进肿瘤发生
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    The Journal of Biological Chemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘智博;张宏冰
  • 通讯作者：
    张宏冰
MTOR inhibition attenuates DNA damage and apoptosis through autophagy-mediated suppression of CREB1
MTOR 抑制通过自噬介导的 CREB1 抑制减轻 DNA 损伤和细胞凋亡
  • DOI：
    10.4161/auto.26447
  • 发表时间：
    2013-12-01
  • 期刊：
    AUTOPHAGY
  • 影响因子：
    13.3
  • 作者：
    Wang, Ying;Hu, Zhongdong;Zhang, Hongbing
  • 通讯作者：
    Zhang, Hongbing
Golgi protein 73 activation of MMP-13 promotes hepatocellular carcinoma cell invasion.
高尔基体蛋白73激活MMP-13促进肝癌细胞侵袭
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.5590
  • 发表时间：
    2015-10-20
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Jin D;Tao J;Li D;Wang Y;Li L;Hu Z;Zhou Z;Chang X;Qu C;Zhang H
  • 通讯作者：
    Zhang H
Brain-expressed X-linked 2 Is Pivotal for Hyperactive Mechanistic Target of Rapamycin (mTOR)-mediated Tumorigenesis
脑表达的 X 连锁 2 对于雷帕霉素 (mTOR) 介导的肿瘤发生的高活性机制靶点至关重要
  • DOI：
    10.1074/jbc.m115.665208
  • 发表时间：
    2015-10-16
  • 期刊：
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Hu, Zhongdong;Wang, Ying;Zhang, Hongbing
  • 通讯作者：
    Zhang, Hongbing

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其他文献

TSC1/TSC2 inactivation inhibits AKT through mTORC1-dependent up-regulation of STAT3-PTEN cascade.
TSC1/TSC2 失活通过 mTORC1 依赖性上调 STAT3-PTEN 级联抑制 AKT。
  • DOI：
    10.1016/j.canlet.2011.09.006
  • 发表时间：
    2011-12
  • 期刊：
    Cancer Letters
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    査晓军;张宏冰
  • 通讯作者：
    张宏冰

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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