K细胞靶向性GLPs修饰以重塑“肝-肠对话”模式对非酒精性脂肪性肝炎的干预研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81270491
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    范建高
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H0307.肝脏代谢障碍及相关疾病
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Gastrointestinal bypass is proved to ameliorate the risk factors of hepatic steatosis, and then reverses the nonalcoholic steatohepatitis (NASH). But the operative injury prevents it from the prevention and treatment of NASH. Recently, the therapeutic mechanisms underlying gastrointestinal bypass have been attributed to the down-regulation of gastric inhibitory polypeptide (GIP), a NASH-inducing hormone, and up-regulation of glucagons-like peptides (GLPs), which share the characteristics of NASH inhibition. We, therefore, attempt to clone the GLPs ORF sequences from L cell in lower digest tract, and construct the recombinant lentivirus driven by GIP promoter. After K-cell targeted GLPs accommodation, GLPs secretion may be stimulated in the whole digest tract by normal meal. The altered GLPs/GIP ratio also inhibits the function of GIP. In result, effective therapy of NASH could be induced on the basis of 'liver-gut cross talk' remodeling.
胃旁路手术通过改善肝脂肪变的危险因素，可逆转非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）。但因存在手术损伤，难以用于NASH防治。近期发现，这一"肝-肠对话"机制主要基于促NASH的抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide, GIP）下调，以及抑制NASH的胰高血糖素样肽 (glucagons-like peptides，GLPs) 表达增高。为此，本研究拟由下消化道L细胞中克隆GLPs的开放读码框序列，分别构建GIP启动子驱动的重组慢病毒，并靶向导入上消化道的GIP分泌细胞-K细胞。以期借助正常饮食在胃肠道全程刺激GLPs的分泌，并通过提高GLPs/GIP比例抑制GIP功能，从而在生理条件下重塑"肝-肠对话"模式，实现对NASH的干预作用。

结项摘要

本课题采用高脂高胆固醇饮食诱导建立非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）模型，发现胰高糖素样肽（glucagons-like peptides, GLPs）表达显著失调。模型动物的小肠部位GLPs表达水平及血清GLPs浓度均显著低于正常对照组，且与脂肪变性、小叶内炎症等肝脏病理学特征密切相关。为揭示GLPs对实验性NASH的干预作用，课题组构建了携带GIP启动子、GLP-1或GLP-2cDNA序列的重组慢病毒，对NASH模型小鼠进行体内注射；通过高脂高胆固醇饮食诱导SD大鼠NASH模型，给予利拉鲁肽腹腔注射；并采用产丁酸菌（酪酸梭菌）或丁酸钠诱导肠道GLPs表达。结果提示，通过多种途径提高小肠GLPs表达和/或血清GLPs水平，可纠正“肠-肝对话”异常，降低体重及身体质量指数 （body Mass Index, BMI)，改变内脏及皮下的脂肪分布比例，改善肝细胞脂肪变、气球样变、小叶内炎症和SAF（steatosis, activity, and fibrosis score）评分，从而减轻NASH。此外，课题组采用油酸/棕榈酸、油酸(OA)/软脂酸（PA）等游离脂肪酸诱导，建立HepG2细胞脂肪变性模型。在此基础上给予GLP-1、丁酸钠/GLP-1联合干预。证实GLPs经由GLP受体介导，可发挥抑制肝细胞脂肪变性的作用。丁酸钠联合GLP-1干预HepG2细胞，能够进一步降低细胞脂肪变程度。其作用可能与诱导GLPR表达上调有关。上述研究揭示了GLPs的表达特征及其对肝脏和全身脂质代谢的直接影响，在此基础上阐明了GLPs对NASH的治疗作用及机制，从而为寻找NASH临床防治的新途径提供了理论依据与可能靶点。

项目成果

期刊论文数量（24）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Regulation of adipokines by polyunsaturated fatty acids in a rat model of non-alcoholic steatohepatitis
多不饱和脂肪酸对非酒精性脂肪性肝炎大鼠模型中脂肪因子的调节
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Arch Iran Med
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    Wen Jin Ding;Ye Wang;Jian Gao Fan
  • 通讯作者：
    Jian Gao Fan
Garlic-derived allyl sulfides in cancer therapy.
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  • DOI：
    10.2174/1871520614666140521120811
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Anticancer Agents Med Chem. 2014; 14(6):793-9.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Hai-Xia Cao;Ke-Xiang Zhu;Jian-Gao Fan;Liang Qiao
  • 通讯作者：
    Liang Qiao
MicroRNAs as biomarkers and regulators of nonalcoholic fatty liver disease
MicroRNA 作为非酒精性脂肪肝的生物标志物和调节因子
  • DOI：
    10.1111/1751-2980.12408
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    J Dig Dis. 2016 Sep 15.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liu XL;Cao HX;Fan JG
  • 通讯作者：
    Fan JG
Role of diet and nutritional management in non-alcoholic fatty liver disease
饮食和营养管理在非酒精性脂肪肝中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Journal of Gastroenterology and Hepatology
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Fan JG;Cao HX
  • 通讯作者：
    Cao HX
Modulation of Gut Microbiota by Berberine Improves Steatohepatitis in High-Fat Diet-Fed BALB/C Mice
小檗碱调节肠道微生物群可改善高脂饮食喂养的 BALB/C 小鼠的脂肪性肝炎
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Archives of Iranian Medicine
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    Shen; Feng;Chen; Guang-Yu;Xu; Lei-Ming;Fan; Jian-Gao
  • 通讯作者：
    Jian-Gao

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    范建高
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    --
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    范建高
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    范建高

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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