具有肿瘤靶向性的炔酸酯类探针分子化学构建及其调控端粒酶相关信号通路的研究

Telomerase showed an aberrant activity increase in most malignant tumors. In mammalian cells, telomerase activity is regulated in different ways, related with the gene transcription, translation,,post-translational modifications and protein phosphorylation of the components of telomerase. In previous study, we screened the chemical library, finding a group of acetylenic acid ester compounds which showed potential inhibitory effect on telomerase activity and remarkable antitumor activity. In this study, we will link the compounds with a peptide vector targeting tumor cells by chemical synthesis. Using them, we will investigate the mechanisms of acetylenic acid ester compounds in telomerase activity regulation and their influence on associated cellular signal transduction pathways. Our aims are: 1) to obtain a novel class of small molecule probes which can be used to study telomerase and telomerase-associated mechanisms in tumor pathology; 2) to provide lead compounds with high efficacy and low toxicity for clinical cancer therapy.

端粒酶在绝大多数恶性肿瘤中表现出活性异常增加。端粒酶活性的调控是多途径、多因素的，涉及端粒酶自身各组分的基因转录、翻译、翻译后修饰、蛋白磷酸化调节。本项目将基于前期筛选出的具有抗肿瘤活性的炔酸酯类化合物，在化合物上化学连接新型的多肽类靶向分子，构建全新的肿瘤靶向性化学小分子探针。在此基础上，多手段、多角度地来探讨上述小分子探针对端粒酶活性的调控及其作用机制，以及对相关信号转导通路的影响。本项目的开展将有望获得一类端粒酶研究新型化学探针分子，并为抗癌药物的新机制、新途径的研究提供理论依据。同时，为临床的肿瘤治疗提供全新的、高效、低毒副作用的化疗药物的先导化合物。

端粒酶在绝大多数恶性肿瘤中表现出活性异常增加。端粒酶活性的调控是多途径、多因素的，涉及端粒酶自身各组分的基因转录、翻译、翻译后修饰、蛋白磷酸化调节。本项目基于前期筛选出的具有抗肿瘤活性的炔酸酯类化合物，在化合物上化学连接新型的多肽类靶向分子，构建全新的肿瘤靶向性化学小分子探针。.炔丙醇结构是许多药物分子中的重要手性结构单元。我们对炔酸酯类结构的手性化合物，通过系统的构效关系研究，获得了若干具有较好抗肿瘤活性的目标化合物，发现此类化合物的必要药效团，筛选得到11号和45号两种目标化合物，在体内外模型中均表现出较好的抗肿瘤活性，可通过激活线粒体凋亡途径抑制肿瘤细胞增殖。我们建立了端粒酶hTERT的分子对接模型，并对目标化合物进行了分子对接分析，发现化合物在此对接模型中可与hTERT较好结合。11和45显著的抑制了TOPI所介导的DNA松弛作用，说明γ-羟基炔酸酯类衍生物可能通过多靶点作用发挥抗肿瘤效应。在上述工作基础上，我们进一步开展了炔酸酯类衍生物的结构优化工作，合成类似物约170个，初步建成一个炔酸酯类衍生物的化合物库。.GPCR在肿瘤发生发展过程中扮演重要的角色。速激肽受体NK1就是其中的一个典型代表。我们首次证明NK1受体在胶质瘤和乳腺癌细胞中可激活多条信号转导通路并参与肿瘤细胞迁移。通过与靶向分子连接可显著提高探针分子对肿瘤细胞的专一性和选择性。我们以 SP/HK、酸激活肽为母体，进一步优化多肽载体分子的结构，使之更适于连接 G 四链体、炔酸酯类等结构的探针分子，提高化合物对肿瘤细胞的选择性，同时增加其抗肿瘤活性。.针对天然穿膜肽 TH 存在的选择性差、酸敏感性低和易降解等缺点，我们利用肿瘤环境呈酸性这一特点，将筛选出的酸敏感组氨酸类似物引入到穿膜肽 TH中，以提高 TH 对酸的敏感性。然后通过烯烃复分解环化反应对肽进行环化，一方面增加肽的 α-螺旋结构以提高穿膜效率，另一方面增加其酶解稳定性。

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