PM2.5暴露上调HIF-1介导的LIGHT信号激活影响AS斑块稳定性的机制研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81170255
项目类别：
面上项目
资助金额：
70.0万
负责人：
徐东刚
依托单位：
中国人民解放军军事科学院军事医学研究院
学科分类：
H0214.动脉粥样硬化与动脉硬化
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
龙民慧；徐东群；李韧；王秦；夏文戎；刘深；徐春雨；朱泽轶；徐涛；
关键词：
PM2.5暴露 HIF-1 LIGHT信号通路 AS斑块稳定性

项目摘要

空气细颗粒物（PM2.5）污染加重心脑血管疾病的病情进展，导致急性心脑血管事件的发生率明显升高。研究表明，LIGHT 与AS发生和发展密切相关，PM2.5暴露可激活LIGHT通路，受其调控的下游基因表达可促进炎症和血管重构，这些是引发AS斑块不稳定的重要原因，但其调控机制尚不清楚。我们研究发现PM2.5暴露使AS模型动物的HIF-1表达迅速上调，NF?B信号通路活化，LIGHT表达也明显升高，且HIF-1和LIGHT表达水平与AS病情进展性呈正相关。本研课题拟研究PM2.5暴露状态下HIF-1是否参与了LIGHT通路的激活，分析LIGHT及其信号通路的活化如何促进炎性因子、VEGF和MMPs表达，及它们介导的生物学效应对AS斑块稳定性的影响，阐明LIGHT信号通路的调控机制及其活化对AS斑块稳定性的作用，对为心脑血管疾病治疗提供新靶点，为国家大气环境污染控制提供理论依据和可借鉴的数据。

结项摘要

PM2.5暴露可加导致急性心脑血管事件发生率显著升高，而动脉粥样硬化（AS）是其病理基础。研究表明LIGHT与AS发生发展密切相关，PM2.5暴露可激活LIGHT通路，其下游调控基因的表达可促进炎症及血管重构，这些是诱发AS斑块不稳定性的重要原因，但其机制尚不明确。本课题研究内容包括：PM2.5的采集及成分分析；建立AS模型动物模型，分析PM2.5暴露的毒性效应；分析PM2.5暴露诱发的HIF-1α升高对LIGHT信号通路的影响；研究LIGHT对其下游靶基因MMPs和TIMP等的调控及其对斑块稳定性的影响；分析PM2.5暴露诱发HIF-1α升高对其下游靶基因及其对斑块不稳定性的影响。.我们发现PM2.5暴露可诱导肺组织的氧化应激和炎性反应，且氧化应激发生更早，并呈剂量依赖性的增强高凝状态，短期低剂量暴露未明显改变斑块形态结构，但可诱导MMP-9/TIMP2表达失衡。随暴露剂量增加，血压和心率也明显增加，心率变异度降低，hs-CRP、CK、CK-MB等心肌酶谱指标显著升高。当滴注剂量达到40mg/kg时，部分高血脂症大鼠出现死亡现象，且心肌细胞发生病理改变。PM2.5暴露可上调心肌细胞p53表达及JNK磷酸化水平，Bax升高而Bcl-2下调。其亚急性暴露（1月）可降低心率变异度，增大粥样斑块面积，增加AS模型小鼠血浆Th17细胞，降低Treg细胞数量，上调LIGHT及RIP2表达。细胞学研究表明PM2.5暴露可激活经典及非经典NF-κB及p38信号路径，呈剂量依赖性上调HUVEC细胞中LIGHT及RIP2表达水平。LIGHT可激活JNK、p38及NF-κB信号路径，上调HIF-1α、RIP-2、IL-8和VEGF等表达。LIGHT通过其HVEM受体激活JNK诱导RIP2上调，通过其LT-βR受体激活JNK路径诱导HIF-1α的上调。此外LIGHT与RIP2在诱导下游炎性及趋化因子方面具有协同效应。.总之，PM2.5暴露诱导氧化应激的发生要早于炎症，并可诱发血液高凝状态，降低心率变异度。短期暴露可引起斑块不稳定相关因子的表达失衡。PM2.5暴露可诱导HIF-1、LIGHT及RIP2表达上调，而LIGHT能通过不同的信号路径调节后两者的表达水平，提示LIGHT在PM2.5暴露诱发的斑块不稳定性中是一个关键上游调控因子，可作为脆弱人群暴露危险度评估及药物治疗潜在的靶标。