精子来源的HUWE1介导的表观遗传异常对早期胎盘发育的影响及与流产的关系

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81771642
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    56.0万
  • 负责人：
    许文明
  • 依托单位：
    四川大学
  • 学科分类：
    H0405.精子发生异常与男性不育
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Recent studies have shown that sperm play critical roles in embryo development and epigenetic modification of sperm is critically involved in transgenerational inheritance. Sperm histone modification and DNA methylation abnormality as the two major epigenetic abnormalities have drawn much attention. Our previous study has shown that HUWE1, a histone ubiquitin ligase, plays important role in preimplantation embryo development. In the current project, we plan to establish a zygotes Huwe1 knock-down model, a spermatocyte specific Huwe1 conditional knockout model and investigate the effect of HUWE1 gene on the placenta and embryo development and the underlying mechanisms. Furthermore, we aim to confirm the function of potential inhibitor of HUWE1 in the cell model and finally, we would like to explore the relationship between the expression of HUWE1 in sperm with parameters of oxidative stress and DNA damage. Our results will provide scientific evidence of the sperm HUWE1- mediated histone modification to affect embryo development as well as the mechanistic insight of IVF related miscarriage in clinic.
近年来的研究发现精子对胚胎的发育具有十分关键的作用，其中表观遗传修饰在精子的跨代遗传中扮演重要角色。目前，由精子组蛋白修饰与DNA甲基化改变所引起的表观遗传异常已越来越受到关注。我们前期发现一个负责组蛋白泛素化连接酶HUWE1参与移植前胚胎发育。本研究拟利用前期建立的受精卵基因敲减模型及睾丸生精细胞特异的条件性敲除小鼠模型，研究HUWE1对胎盘及胚胎发育的影响及机制，并对筛选出的针对HUWE1的抑制剂进行体外细胞学实验验证，同时通过临床研究对精子HUWE1的表达与氧化应激，DNA损伤及流产的临床指标的相关性进行多因素分析。我们的结果将为明确HUWE1通过精子的组蛋白修饰传递对后代发育影响的具体机制提供科学依据, 同时将有助于阐明与辅助生殖有关的不明原因流产的病因。

结项摘要

男性不育是一种异质性，多因素和复杂的生殖系统疾病，影响到普通人群的7-12%的男性。近年来的研究发现精子对胚胎的发育具有十分关键的作用，其中表观遗传修饰在精子的跨代遗传中扮演重要角色。目前，由精子组蛋白修饰与DNA甲基化改变所引起的表观遗传异常已越来越受到关注。我们前期发现一个负责组蛋白泛素化连接酶HUWE1参与移植前胚胎发育。我们按照计划构建了精原细胞条件性敲除Huwe1的小鼠模型，我们发现其小鼠可育，并未出现流产的表型，因此对这一部分的结果做了相应的调整。. 我们重点从男性不育的病人的HUWE1基因突变数据入手，研究了在非梗阻性男性不育的病人中，发现其中一个关键的基因多态位点，rs34492591, 其C/T变异可能会通过影响RARa受体与HUWE1启动子的结合，同时我们发现其影响了精原细胞的分化，其影响机制与其对gammaH2AX的泛素化活性表达变化有关，同时我们进一步在无精子症病人的睾丸组织样本中发现其HUWE1的mRNA表达出现显著的下调，这一结果说明RARa-HUWE1通路与男性无精子症的发生显著相关。. 在课题的第三部分，我们按照计划，对Huwe1的HECT结构域进行了虚拟药物筛选，在筛选的过程中，我们发现临床上一种常见药物，妥布霉素可以有效的抑制Huwe1的泛素化酶活性，同时我们的肿瘤细胞实验也发现这一药物可有效的抑制肿瘤细胞的增殖。总之，这一结果表明Huwe1可能是作为肿瘤等疾病治疗的重要靶点。. 同时通过临床研究对与氧化应激，DNA损伤相关及流产的临床指标的相关性进行多因素分析，发现外周血的中性粒细胞与淋巴细胞的比值可作为流产的重要指标。 我们的结果为明确HUWE1通过精子的组蛋白修饰传递对精子发生与后代神经发育影响的具体机制提供科学依据, 同时将有助于阐明与辅助生殖有关的不明原因流产的病因。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Testis-enriched circular RNA circ-Bbs9 plays an important role in Leydig cell proliferation by regulating a CyclinD2-dependent pathway
富含睾丸的环状 RNA circ-Bbs9 通过调节 CyclinD2 依赖性途径在 Leydig 细胞增殖中发挥重要作用
  • DOI：
    10.1071/rd18474
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Reproduction, Fertility and Development
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Jia Minzhi;Li Xiaoliang;Jiang Chuan;Wang Ke;Zuo Tao;He Guolin;Qin Lang;Xu Wenming
  • 通讯作者：
    Xu Wenming
Silencing Huwe1 reduces apoptosis of cortical neurons exposed to oxygen-glucose deprivation and reperfusion
沉默Huwe1可减少暴露于氧糖剥夺和再灌注的皮质神经元的凋亡
  • DOI：
    10.4103/1673-5374.259620
  • 发表时间：
    2019-11-01
  • 期刊：
    NEURAL REGENERATION RESEARCH
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    He, Guo-Qian;Xu, Wen-Ming;Zhang, Wei
  • 通讯作者：
    Zhang, Wei
Association of Zinc deficiency, oxidative stress and increased double-stranded DNA breaks in globozoospermic infertile patients and its implication for the assisted reproductive technique.
球精症不孕患者缺锌、氧化应激和双链 DNA 断裂增加的关联及其对辅助生殖技术的意义
  • DOI：
    10.21037/tau-20-1116
  • 发表时间：
    2021-03
  • 期刊：
    Translational andrology and urology
  • 影响因子：
    2
  • 作者：
    Huang L;Yao G;Huang G;Jiang C;Li L;Liao L;Yuan G;Shang L;Xu W
  • 通讯作者：
    Xu W
体外受精分娩儿童的神经行为发育指标研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中国测试
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    程娟;潘天颖;吴郝娟;谢江;许文明
  • 通讯作者：
    许文明
A dual-site controlled pH probe revealing the pH of sperm cytoplasm and screening for healthy spermatozoa
双位点控制 pH 探针揭示精子细胞质的 pH 值并筛选健康精子
  • DOI：
    10.1039/d1tb00108f
  • 发表时间：
    2021-04-14
  • 期刊：
    JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY B
  • 影响因子：
    7
  • 作者：
    Li, Xiaoliang;Wu, Sixian;Xu, Wenming
  • 通讯作者：
    Xu, Wenming

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其他文献

瘦素与雌激素对间充质干细胞的协同作用--绝经后骨质疏松症发病机制探讨
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中国科技论文在线
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李文娟;牟丽;许良智;程萌;许文明;陈焱
  • 通讯作者：
    陈焱
雌激素通过瘦素信号通路途径调节脂肪细胞代谢生成
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中国期刊论文在线
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李文娟;许良智;陈焱;牟丽;许文明;程萌;庄静;李婷婷;詹晶
  • 通讯作者：
    詹晶
Effects of the Dibutyl Phthalate (DBP) on the expression and activity of aromatase in human granulosa cell line KGN
邻苯二甲酸二丁酯（DBP）对人颗粒细胞系KGN芳香化酶表达和活性的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Ann Clin Lab Sci
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    马亚仙;张珺;曾汝君;谯小勇;程冉;聂颖;罗云瑶;李思聪;张静;许文明;许良智;胡颖
  • 通讯作者：
    胡颖
阳离子交换树脂提取拐枣七中总生物碱的工艺研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中国现代应用药学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张卉;韩玲;许文明;李囡
  • 通讯作者：
    李囡

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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