组织蛋白酶手性拟肽类抑制剂的结构优化及抑制分子机制揭示

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    20973073
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    32.0万
  • 负责人：
    吴玉清
  • 依托单位：
    吉林大学
  • 学科分类：
    B0305.结构化学
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

组织蛋白酶 (Cathepsins; Cats)是半胱氨酸蛋白酶家族的主要成员，与人体肿瘤、骨质疏松症、骨关节炎等多种重要疾病密切相关，是近年来备受关注的一类药物靶标蛋白酶。针对其作用特点，设计合成活性高、选择性强的小分子抑制剂将为这些重大疾病提供新的预防或治疗方法；而揭示Cats与手性小分子抑制剂的识别机理和抑制机制则是相关药物开发的基础。基于我们在生物相关体系分子识别及作用机理的谱学研究基础，本项目拟以小分子优化合成为基础、利用多种物理化学和结构生物学实验技术，重点解决以下两个关键问题：（1）设计合成和优化高效、高选择性手性拟肽类组织蛋白酶抑制剂；（2）揭示手性拟肽类抑制剂对组织蛋白酶活性抑制的分子机制。为以组织蛋白酶为药物靶点的药物开发奠定理论基础。

结项摘要

组织蛋白酶（Cathepsins，Cats）是一类主要存在于溶酶体的胞内蛋白酶，除了具备降解溶酶体蛋白质的主要功能外，还被认为与人体肿瘤、骨质疏松症、骨关节炎等多种重要疾病密切相关，是近年来备受关注的一类药物靶标蛋白酶。而如何设计、合成活性高、选择性强的Cats小分子抑制剂一直是该领域所面临的一个巨大挑战和难题。本项目设计合成了两个系列、具有不同P2-P3连接部位以及P3位基团的新型、高效肼腈类抑制剂，研究了它们对四种组织蛋白酶（K、B、L和S）的抑制效应及选择性：系列I中的15个拟肽肼腈类抑制剂均能高效地抑制Cat K、L的活性，对它们的抑制常数均在亚纳摩尔浓度级或更低（10E-10 ~10E-12 M）；而对Cat B、S的抑制常数也均在纳摩尔浓度级（10E-9 M）或更低。通过进一步的结构优化和筛选，P3位是间位三联苯的化合物13对Cat K的抑制效应可达皮摩尔浓度级 (Ki= 3.1 pM), 是系列I中抑制效应最强的化合物；且它对Cat K和B/S的选择性在1000倍左右。基于Gold 5.10软件、利用共价对接（Covalent-docking）模型研究了抑制剂对酶抑制效应的构-效关系，详细展示了其分子机理，为进一步设计高效或高选择性小分子抑制剂奠定了理论基础。.进一步，为提高抑制剂对高同源酶Cat K和L的抑制选择性，我们设计合成了系列II抑制剂。与系列I相比，这类新型的抑制剂中P2-P3连接部位被缩短、且具有不同的P3位基团；其中化合物13’对结构十分相似的高同源酶Cat K和L的选择性被提高到320倍，同时对组织蛋白酶K和B/S的抑制选择性分别被提高到8566/1784倍, 极大地提高了其作为药物开发的可能性，使其在临床上对于骨质疏松症及相关疾病的治疗具有更强的潜在应用前景。类似地，利用共价对接模型研究了抑制剂对不同酶抑制效应的差别，详细展示了相应的结合模式和分子机理，为进一步设计高选择性抑制剂奠定基础。

项目成果

期刊论文数量（23）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（7）
专利数量（0）
Thermal Stability and Structural Variations of Survivin and Its Deletants in Aqueous Solution as Revealed by Spectroscopy
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
    Journal of Physical Chemistry B
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Gao; Yang;Zhang; Min;Zhang; Huafei;Yu; Xianghui;Kong; Wei;Zha; Xiao;Wu; Yuqing
  • 通讯作者：
    Yuqing
双膦酸化合物对基质金属蛋白酶的抑制效应及机理
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    高等学校化学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘星辰;李洪伟;王烨;蒋坤;房学迅;吴玉清
  • 通讯作者：
    吴玉清
Pressure-Induced Fluorescence Enhancement of the BSA-Protected Gold Nanoclusters and the Corresponding Conformational Changes of Protein
BSA 保护的金纳米团簇的压力诱导荧光增强及相应的蛋白质构象变化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Journal of Physical Chemistry C
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Min Zhang;Yong-Qiang Dang;Tian-Ying Liu;Hong-Wei Li;Yuqing Wu;Qian Li;Kai Wang;Bo Zou
  • 通讯作者：
    Bo Zou
Highly selective azadipeptide nitrile inhibitors for cathepsin K: design, synthesis and activity assays
用于组织蛋白酶 K 的高选择性氮杂二肽腈抑制剂：设计、合成和活性测定
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Organic and Biomolecular Chemistry
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Xing-Feng Ren;Hong-Wei Li;Xuexun Fang;Yuqing Wu;Lincong Wang;Shuxue Zou
  • 通讯作者：
    Shuxue Zou
The switch-on luminescence sensing of histidine-rich proteins in solution: a further application of a Cu2+ ligand
溶液中富含组氨酸的蛋白质的开启发光传感：Cu2配体的进一步应用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Organic and Biomolecular Chemistry
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Wang; Bin;Gao; Yang;Li; Hong-Wei;Hu; Zhi-Peng;Wu; Yuqing
  • 通讯作者：
    Yuqing

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
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          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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