131I-甲状腺球蛋白纳米胶囊靶向治疗分化型甲状腺癌失分化病灶的临床前研究

Thyroid cancer is the most common tumor in endocrine tumors, which has become one of the four leading malignant tumors in our country. Differentiated thyroid carcinoma (DTC) accounted for more than 90% of thyroid magligancy.Iodine-131treatment is usually effective for DTC metastases. However, the de-differentiation of DTC metastases occurred in about 30% patients, which lose the ability to take up the iodine and result in the failure of iodine-131 treatments. Currently there is no effective therapy for de-differentiated lesions of DTC, which cause the survival rate of those patients to decrease significantly.Target therapeutics with bio-nanomaterials have been become a hot spot in malignant tumor therapy research. And there are some difficulties for clinical use, such as how to improve the stability of the nanomaterials, how to extent the circulating time and how to reduce the immune response.Therefore, the project aims to prepare the iodine-131 labelled thyroglobulin nanoparticles which surface will be modified with glucose analogs or folic acid in order to potentiate and improve the radioactive iodine treatment of DTC de-differentiated metastases. The project is promising in providing an efficient way to treat de-differentiated lesions of DTC and other non-surgical malignant tumor with low toxicity。

甲状腺癌在内分泌肿瘤中占第一位，在我国已上升为四大常见恶性肿瘤之一。其中90%以 上为分化型甲状腺癌(DTC），碘-131治疗DTC转移灶有效率达85%以上，但是仍有30%的DTC转移 灶会发生失分化，使转移灶丧失了摄碘能力，碘-131治疗有效率下降到10%以下，目前尚无有效治疗DTC失分化转移灶的方法。利用生物纳米材料对恶性肿瘤进行靶向治疗是目前肿瘤治疗研究的热点，但是如何提高纳米材料的靶向性是将方法推向临床应用的关键因素。本课题拟在2014年度国自然主任基金研究基础上对放射性碘131甲状腺球蛋白纳米胶囊进行葡萄糖或叶酸修饰，深入研究其体内药代动力学行为，在模型动物上观察其靶向治疗DTC失分化病灶的疗效。如本研究获得成功，可为高效低毒地治疗DTC失分化灶和其他无法手术切除的恶性肿瘤开辟新途径，具有很好的临床应用前景。

背景：131I治疗分化型甲状腺癌（DTC）的有效手段。而失分化DTC和未分化甲状腺癌（ATC）均因不表达钠碘同向转运体（NIS）而丧失了摄碘能力。此外，失分化DTC和ATC常表现出对放疗、化疗均不敏感，这进一步限制了131I的应用。研究显示，TP53与肿瘤放疗抵抗相关。而TP53突变与ATC的发生、发展密切相关。.主要研究内容：使用透明质酸（HA）、聚乙烯亚胺（PEI）、酪氨酸（Tyr）构建纳米载体，并成功装载131I 和Prima-1。验证该纳米载体形貌、理化性质特点。通过体外实验，验证该纳米载体对ATC细胞系的抑制效果，初步阐明其分子机制。评价动物体内的治疗效果，进行生物安全性检测。.重要结果 ：Prima-I可降低p53突变型ATC细胞系对对131I的放疗抵抗，增加131I的治疗效果；Prima-I@HA-PEI-Tyr-131I不仅可用于ATC肿瘤显像，还可以作为131I和Prima-I联合治疗的投递载体，为ATC治疗提供了安全、有效的手段。.关键数据：动态光散射、Zeta电位检测、电镜扫描、核磁波谱和液相色谱-质谱扫描等表征实验证明Prima-I@HA-PEI-Tyr-131I纳米颗粒构建成功。该载体对Prima-I具有缓释效果且在酸性环境比中性环境拥有更高的药物释放率（62.4% VS 40.8%）。细胞摄取实验结果显示8305和C643细胞系对载碘纳米载体的摄取明显高于游离131I（8305：6.172% VS 0.068%；C643：4.964% VS 0.071%）。在体内和体外实验中证明，Prima-I@HA-PEI-Tyr-131I对8305肿瘤具有更好的生长抑制作用，联合指数：0.43。SPECT/CT显像结果显示了该载体在裸鼠体内的放射性分布，结合H&E染色结果证明该载体是一种高效、安全的靶向纳米载药系统。.科学意义：本课题以HA为靶向分子成功构建纳米载体，实现ATC细胞摄碘。此外，本课题证明131I与Prima-1联用可以抑制ATC肿瘤生长，为ATC治疗提供新的思路，具有较好的应用前景。

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