Systems genetics analysis of tumor evolution in the mouse

小鼠肿瘤进化的系统遗传学分析

基本信息

  • 批准号:
    10621723
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 93.2万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-06-01 至 2024-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Abstract Systems Genetics Analysis of Tumor Evolution in the Mouse. Metastasis is the major cause of death due to cancer in humans, but many factors play a role in determining the route taken by initiated cells to reach this end stage. We know that tumors arise due to the combined effects of inherited genetic factors and environmental exposures, and have taken the long term view that successful modeling of human cancer in the mouse requires us to take account of interactions between genetics and environment. The over-arching goal of this research is to develop an integrated systems genetics view of the cells, signaling pathways and mutations in specific genes involved in evolution of metastasis from single initiated cells, using one of the best characterized models of multistage carcinogenesis of the skin. Based on major funding from the NCI MMHCC over the past 15 years, we have built up a unique tissue and tumor bank comprising thousands of samples of Ras-mutant squamous tumors from a genetically heterogeneous mouse population. These samples encompass all stages from benign lesions to metastases, and in particular include hundreds of matched primary carcinomas and distant metastases from the same animals. All tumors were induced by exposure to mutagens and tumor promoting agents, resulting in complex genomic landscapes that resemble, in mutation frequency and type, the genomic profiles of human squamous carcinomas of the skin, head and neck, and lung. All mice in the cohort have been genotyped genome-wide to facilitate linkage and eQTL analysis to identify genetic determinants of initiation, benign tumor formation, progression and metastatic dissemination. This project will exploit this unique tissue bank and database by using genomic technologies, together with novel mouse strains, to identify the cells of origin of benign and malignant tumors, biomarkers of risk of malignant progression, and genetic drivers of metastasis. Computational network analysis tools will be used to study the evolution of signaling pathways, for example the Ras pathway, through multiple stages of carcinogenesis, to identify changes in these networks that will identify potential novel cancer target genes. Finally we will initiate a new series of translational studies of immunotherapy, based on our observation that these chemically induced tumors harbor novel neo-antigens and show promising responses to inhibitors of immune checkpoint proteins.
抽象的 小鼠肿瘤进化的系统遗传学分析。 转移是人类癌症死亡的主要原因,但许多因素在决定 被启动的细胞到达这个最终阶段所采取的路线。我们知道,肿瘤的产生是由于以下因素的共同作用: 遗传因素和环境暴露的影响,并采取了长期观点: 在小鼠中成功建立人类癌症模型需要我们考虑之间的相互作用 遗传和环境。这项研究的首要目标是开发一个集成的系统遗传学 从细胞、信号通路和参与转移进化的特定基因突变的角度来看 单起始细胞,使用皮肤多阶段癌变的最佳特征模型之一。 基于过去 15 年 NCI MMHCC 的大量资助,我们建立了一个独特的组织和 肿瘤库包含数千个来自基因突变的 Ras 突变鳞状肿瘤样本 异质小鼠群体。这些样本涵盖从良性病变到转移的所有阶段, 特别是包括数百个匹配的原发癌和来自同一部位的远处转移 动物。所有肿瘤都是通过暴露于诱变剂和肿瘤促进剂而诱发的,导致复杂的 基因组景观在突变频率和类型上与人类鳞状细胞的基因组概况相似 皮肤癌、头颈癌和肺癌。该队列中的所有小鼠均已进行全基因组基因分型 促进连锁和 eQTL 分析,以确定起始、良性肿瘤形成的遗传决定因素, 进展和转移扩散。该项目将利用这个独特的组织库和数据库 使用基因组技术以及新的小鼠品系来鉴定良性和良性的细胞来源 恶性肿瘤、恶性进展风险的生物标志物以及转移的遗传驱动因素。 计算网络分析工具将用于研究信号通路的演变,例如 Ras 途径,通过致癌作用的多个阶段,识别这些网络的变化,从而识别 潜在的新型癌症靶基因。最后我们将启动一系列新的转化研究 免疫疗法,基于我们的观察,这些化学诱导的肿瘤含有新的新抗原 并对免疫检查点蛋白抑制剂表现出有希望的反应。

项目成果

期刊论文数量(7)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Integration of multiple biological contexts reveals principles of synthetic lethality that affect reproducibility.
多种生物背景的整合揭示了影响再现性的合成致死原理。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2020-05-12
  • 期刊:
  • 影响因子:
    16.6
  • 作者:
    Ku, Angel A;Hu, Hsien;Zhao, Xin;Shah, Khyati N;Kongara, Sameera;Wu, Di;McCormick, Frank;Balmain, Allan;Bandyopadhyay, Sourav
  • 通讯作者:
    Bandyopadhyay, Sourav
Mutational signatures in tumours induced by high and low energy radiation in Trp53 deficient mice.
Trp53 缺陷小鼠中高能和低能辐射诱导的肿瘤突变特征。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
  • 影响因子:
    16.6
  • 作者:
    Rose Li, Yun;Halliwill, Kyle D;Adams, Cassandra J;Iyer, Vivek;Riva, Laura;Mamunur, Rashid;Jen, Kuang;Del Rosario, Reyno;Fredlund, Erik;Hirst, Gillian;Alexandrov, Ludmil B;Adams, David;Balmain, Allan
  • 通讯作者:
    Balmain, Allan
Peto's paradox revisited: black box vs mechanistic approaches to understanding the roles of mutations and promoting factors in cancer.
重新审视皮托悖论:黑匣子与机械方法来理解突变和促进癌症的因素的作用。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2023-12
  • 期刊:
  • 影响因子:
    13.6
  • 作者:
    Balmain; Allan
  • 通讯作者:
    Allan
The mutational signature profile of known and suspected human carcinogens in mice.
已知和疑似人类致癌物在小鼠体内的突变特征谱。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2020-11
  • 期刊:
  • 影响因子:
    30.8
  • 作者:
    Riva, Laura;Pandiri, Arun R;Li, Yun Rose;Droop, Alastair;Hewinson, James;Quail, Michael A;Iyer, Vivek;Shepherd, Rebecca;Herbert, Ronald A;Campbell, Peter J;Sills, Robert C;Alexandrov, Ludmil B;Balmain, Allan;Adams, David J
  • 通讯作者:
    Adams, David J
Niche-Specific Factors Dynamically Regulate Sebaceous Gland Stem Cells in the Skin.
利基特异性因素动态调节皮肤中的皮脂腺干细胞。
  • DOI:
    10.1016/j.devcel.2019.08.015
  • 发表时间:
    2019-11-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    11.8
  • 作者:
    N. Veniaminova;M. Grachtchouk;O. Doane;J. Peterson;D. Quigley;Madison V Lull;D. Pyrozhenko;R. Nair;M. Patrick;A. Balmain;A. Dlugosz;L. Tsoi;S. Y. Wong
  • 通讯作者:
    S. Y. Wong
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  • 资助金额:
    $ 93.2万
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