hiPSC-derived tissue mimetics of the retina blood barrier

hiPSC 衍生的视网膜血屏障组织模拟物

基本信息

  • 批准号:
    10080730
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 22.41万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-02-01 至 2023-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The retinal pigment epithelium (RPE)-Bruch’s Membrane (BrM)-choriocapillaris (CC) complex is a highly selective diffusional barrier for nutrients and metabolic wastes in the eye. Dysfunctions in the RPE-BrM-CC complex underlies eye pathologies such as age-related macular degeneration (AMD), the leading cause of adult blindness in the US. Within the RPE-BrM-CC, BrM is a multilayered tissue that divides RPE and CC and is the first structure to show anomalies in AMD, yet it is not clear whether RPE and/or CC dysfunction initiates BrM alterations. Murine models fail to recapitulate AMD since mice lack macula. The inability to use animal models or recreate a functional RPE-BrM-CC tissue complex limits our ability to investigate crucial aspects of eye diseases, including AMD, where the integrity of the entire tissue is compromised. Therefore, we hypothesize that by using developmentally-inspired cues, a functional tissue mimetic can be developed for ex vivo study. Specifically, we will exploit human induced pluripotent stem cell (hiPSC) technology and tissue engineering to establish functional tissue mimetics. Because of their modularity, hiPSC-derived in vitro models allow the flexibility to study the role individual cell type(s) and intercellular interaction in disease pathophysiology. Our strong preliminary data demonstrate that hiPSC-RPE seeded onto RGDS-functionalized poly(ethylene glycol) (PEG) hydrogels are stable and become pigmented over 2-3 weeks. RPE layers deposit basement membrane, composed of some BrM components. Furthermore, CC-like vasculature, complete with Col6-postiive basement membrane, can be developed from hiPSC-endothelial cells (EC) and mesenchymal stem cells (MSC) entrapped within the PEG hydrogels underlying RPE. However, our current tissue mimetic lacks structurally complete BrM, which limits overall tissue mimetic structure and function. During development, RPE cells differentiate and become pigmented with support from underlying mesenchymal matrix and soluble cues. Then the CC layer develops while the mature BrM is deposited by coordinated interplay of the RPE and CC. Thus, to improve the mimetic, our aims are to 1) exploit developmentally-inspired cues to further enhance BrM structural development. In Aim 1a, the temporal introduction of the CC tissue mimetics after hydrogel- seeded RPE layer maturation/pigmentation and in Aim 1b, soluble mesenchymal cues via co-culture, will be explored to further promote BrM development. Aim 2 will assess the RPE-BrM-CC mimetic function as compared to in vivo levels and gold standard RPE culture models. Our expertise with engineering biomaterials to regulate the cell environment (Benoit) and eye physiology and hiPSC-derived RPE, MSC, and EC cell types is crucial to developing RPE-BrM-CC tissue mimetics using patient-derived cells. Successful completion of these aims would be a significant step towards ocular disease modeling and subsequent development of novel drug therapies for several retinal degenerative diseases, including age-related macular degeneration (AMD). !
视网膜色素上皮 (RPE)-布鲁赫膜 (BrM)-脉络膜毛细血管 (CC) 复合物是一种高度 RPE-BrM-CC 中营养物质和代谢废物的选择性扩散屏障。 年龄相关性黄斑变性 (AMD) 等眼部疾病的复杂性是其主要原因 在美国成人失明中,BrM 是一种将 RPE 和 CC 分开的多层组织。 是 AMD 中第一个显示异常的结构,但尚不清楚 RPE 和/或 CC 是否引发功能障碍 BrM 改变。由于缺乏小鼠黄斑,小鼠模型无法重现 AMD。 模型或重建功能性 RPE-BrM-CC 组织复合体限制了我们研究 RPE-BrM-CC 组织复合体关键方面的能力 眼部疾病,包括AMD,整个组织的完整性受到损害,因此,我们。 培养了通过使用发育启发的线索,可以为前任开发出功能性组织模拟物 具体来说,我们将利用人类诱导多能干细胞(hiPSC)技术和组织。 由于其模块化,hiPSC 衍生的体外模型。 允许灵活地研究个体细胞类型和细胞间相互作用在疾病中的作用 我们强有力的初步数据表明 hiPSC-RPE 接种到 RGDS 功能化上。 聚乙二醇 (PEG) 水凝胶稳定,并在 RPE 层沉积后 2-3 周内着色。 基底膜,由一些 BrM 成分组成,此外,还有类似 CC 的脉管系统,并具有完整的结构。 Col6 阳性基底膜,可由 hiPSC 内皮细胞 (EC) 和间充质细胞发育而来 然而,我们目前的组织模拟物被包裹在 RPE 下方的 PEG 水凝胶中。 缺乏结构完整的 BrM,这限制了发育过程中的整体组织模拟结构和功能。 RPE 细胞在底层间充质基质和可溶性物质的支持下分化并形成色素 然后 CC 层发育,同时成熟的 BrM 通过 RPE 和 RPE 的协调相互作用沉积。 CC。因此,为了改进模仿,我们的目标是 1)利用发展启发的线索来进一步增强。 BrM 结构开发。在目标 1a 中,在水凝胶后暂时引入 CC 组织模拟物。 种子 RPE 层成熟/色素沉着,在目标 1b 中,通过共培养可溶性间充质线索将 旨在进一步促进 BrM 发展,目标 2 将评估 RPE-BrM-CC 模拟功能。 与体内水平和金标准 RPE 培养模型相比,我们在工程生物材料方面的专业知识。 调节细胞环境 (Benoit) 和眼部生理学以及 hiPSC 衍生的 RPE、MSC 和 EC 细胞类型 对于使用患者来源的细胞开发 RPE-BrM-CC 组织模拟物至关重要。 这些目标将是朝着眼部疾病建模和后续新型药物开发迈出的重要一步。 多种视网膜退行性疾病的药物疗法,包括年龄相关性黄斑变性(AMD)。 !

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Danielle S. Benoit其他文献

Danielle S. Benoit的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Danielle S. Benoit', 18)}}的其他基金

Tissue Engineering Strategies to Revitalize Allografts
振兴同种异体移植物的组织工程策略
  • 批准号:
    10830613
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 22.41万
  • 项目类别:
Using hiPSCs to develop physiologically-relevant outer retina tissue mimetics
使用 hiPSC 开发生理相关的外视网膜组织模拟物
  • 批准号:
    10467753
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 22.41万
  • 项目类别:
Tendon TRAP: Targeted Therapeutic Delivery to Enhance Tendon Healing
Tendon TRAP:有针对性的治疗交付以增强肌腱愈合
  • 批准号:
    10461486
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 22.41万
  • 项目类别:
Tendon TRAP: Targeted Therapeutic Delivery to Enhance Tendon Healing
Tendon TRAP:有针对性的治疗交付以增强肌腱愈合
  • 批准号:
    10612076
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 22.41万
  • 项目类别:
Using hiPSCs to develop physiologically-relevant outer retina tissue mimetics
使用 hiPSC 开发生理相关的外视网膜组织模拟物
  • 批准号:
    10709483
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 22.41万
  • 项目类别:
Bone-targeted polymer therapeutics for nonunion fracture healing
用于骨不连骨折愈合的骨靶向聚合物治疗
  • 批准号:
    10371267
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 22.41万
  • 项目类别:
Bone-targeted polymer therapeutics for non-union fracture healing
用于骨不连骨折愈合的骨靶向聚合物治疗
  • 批准号:
    10733942
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 22.41万
  • 项目类别:
Bone-targeted polymer therapeutics for non-union fracture healing
用于骨不连骨折愈合的骨靶向聚合物治疗
  • 批准号:
    10681217
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 22.41万
  • 项目类别:
Engineered salivary gland tissue chips
工程唾液腺组织芯片
  • 批准号:
    10224168
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    $ 22.41万
  • 项目类别:
Engineered salivary gland tissue chips
工程唾液腺组织芯片
  • 批准号:
    9405187
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    $ 22.41万
  • 项目类别:

相似国自然基金

基于动态信息的深度学习辅助设计成人脊柱畸形手术方案的研究
  • 批准号:
    82372499
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    49 万元
  • 项目类别:
    面上项目
单核细胞产生S100A8/A9放大中性粒细胞炎症反应调控成人Still病发病及病情演变的机制研究
  • 批准号:
    82373465
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    49 万元
  • 项目类别:
    面上项目
SERPINF1/SRSF6/B7-H3信号通路在成人B-ALL免疫逃逸中的作用及机制研究
  • 批准号:
    82300208
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
SMC4/FoxO3a介导的CD38+HLA-DR+CD8+T细胞增殖在成人斯蒂尔病MAS发病中的作用研究
  • 批准号:
    82302025
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
MRI融合多组学特征量化高级别成人型弥漫性脑胶质瘤免疫微环境并预测术后复发风险的研究
  • 批准号:
    82302160
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

相似海外基金

GENETICS OF ENDOCYTIC TRAFFICKING IN THE DROSOPHILA EYE
果蝇眼睛内吞转运的遗传学
  • 批准号:
    10680753
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 22.41万
  • 项目类别:
AAV-mediated Müller glia reprogramming to early-stage retinal progenitor cells
AAV介导的穆勒胶质细胞重编程为早期视网膜祖细胞
  • 批准号:
    10605472
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 22.41万
  • 项目类别:
GRP78 signaling and retinal angiogenesis
GRP78 信号传导和视网膜血管生成
  • 批准号:
    10728654
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 22.41万
  • 项目类别:
Impact of routine eye care coverage on access to eye care and fall-related outcomes among low-income Medicare enrollees
常规眼保健覆盖范围对低收入医疗保险参保者获得眼保健和跌倒相关结果的影响
  • 批准号:
    10419692
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 22.41万
  • 项目类别:
Sexual dimorphism in antigen-independent angiogenesis inhibition of IgG1 antibodies
IgG1 抗体的抗原非依赖性血管生成抑制中的性别二态性
  • 批准号:
    10705615
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 22.41万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了