The role of CMV secretome in the acceleration of transplant vascular sclerosis

CMV分泌组在加速移植血管硬化中的作用

基本信息

  • 批准号:
    7618811
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 72.85万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2008
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2008-05-01 至 2013-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The long-term goal of this project is to determine the role of human cytomegalovirus (HCMV) in the acceleration of vascular diseases such as atherosclerosis, restenosis, and transplant vascular sclerosis (TVS). HCMV is associated with TVS and CR in solid organ transplant patients and we have observed that RCMV significantly accelerates the development of TVS and CR in heart allografts in the rat transplant model. Although we can detect the presence of virus in the transplanted heart throughout the disease course, the number of infected cells in the allograft does not account for the global effects of RCMV infection of the organ in the development of TVS. This lack of correlation suggests that infected cells are influencing the microenvironment via paracrine mechanisms. Analysis of allografts with RCMV-accelerated TVS for host cell gene expression by microarray analysis revealed a significant number of genes involved in tissue remodeling (WH) and angiogenesis (AG) that were highly up-regulated in the organ transplant. In addition our preliminary results indicate that virus-free and serum-free cellular supernatants obtained from HCMV- but not mock- infected cells induce both WH & AG in in vitro assays. Mass Spec analysis of the HCMV secretome identified multiple angiogenic and WH agonists and antagonists that most likely contribute to the tissue remodeling processes. We hypothesize that the spectrum of cytokines and growth factors secreted by CMV-infected cells significantly contribute to the acceleration of TVS and CR in heart allografts through the stimulation of WH and AG. Therefore, in this project we propose the use of viral genetics to unravel the WH and AG mechanisms involved in CMV acceleration of TVS and CR. In the first specific aim of this project we will use HCMV WT and mutant viruses as tools in combination with gel-free LC Mass Spec proteomics and in vitro WH and AG assays to identify specific viral genes and cellular proteins as well as the mechanisms through which viral genes induce tissue-remodeling events. In the second aim of this project we will knock-out the HCMV correlate gene(s) in RCMV and test this virus(es) in WH and AG assays, as well as analyze the viral secretome(s) by Mass Spec analysis. Lastly, we will examine the effect of these mutations on the ability of the virus to accelerate TVS in the RCMV rat heart transplant model. The anticipation is that multiple HCMV genes are responsible for the induction of WH and AG and that we will be able to separate some of these processes to examine the effect of mutation of correlate RCMV genes in the acceleration of TVS.
描述(由申请人提供):该项目的长期目标是确定人巨细胞病毒(HCMV)在加速动脉粥样硬化、再狭窄和移植血管硬化(TVS)等血管疾病中的作用。 HCMV 与实体器官移植患者的 TVS 和 CR 相关,我们观察到 RCMV 显着加速大鼠移植模型中同种异体心脏移植物中 TVS 和 CR 的发展。尽管我们可以在整个疾病过程中检测到移植心脏中病毒的存在,但同种异体移植物中受感染细胞的数量并不能解释器官的 RCMV 感染对 TVS 发展的整体影响。这种相关性的缺乏表明受感染的细胞正在通过旁分泌机制影响微环境。通过微阵列分析对使用 RCMV 加速 TVS 的同种异体移植物进行宿主细胞基因表达分析,发现大量参与组织重塑 (WH) 和血管生成 (AG) 的基因在器官移植中高度上调。此外,我们的初步结果表明,在体外测定中,从HCMV而非模拟感染细胞获得的无病毒和无血清细胞上清液诱导WH和AG。 HCMV 分泌组的质谱分析鉴定出多种最有可能有助于组织重塑过程的血管生成和 WH 激动剂和拮抗剂。我们假设 CMV 感染细胞分泌的细胞因子和生长因子谱通过刺激 WH 和 AG 显着促进同种异体心脏移植物中 TVS 和 CR 的加速。因此,在这个项目中,我们建议利用病毒遗传学来揭示涉及 TVS 和 CR 的 CMV 加速的 WH 和 AG 机制。在该项目的第一个具体目标中,我们将使用 HCMV WT 和突变病毒作为工具,结合无凝胶 LC 质谱蛋白质组学和体外 WH 和 AG 测定来识别特定的病毒基因和细胞蛋白以及其机制。病毒基因诱导组织重塑事件。在该项目的第二个目标中,我们将敲除 RCMV 中的 HCMV 相关基因,并在 WH 和 AG 检测中测试该病毒,并通过质谱分析来分析病毒分泌组。最后,我们将研究这些突变对病毒在 RCMV 大鼠心脏移植模型中加速 TVS 的能力的影响。预计多个 HCMV 基因负责 WH 和 AG 的诱导,并且我们将能够分离其中一些过程,以检查相关 RCMV 基因突变对 TVS 加速的影响。

项目成果

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