Diphthamide biosynthesis

二邻苯二甲酰胺生物合成

基本信息

  • 批准号:
    7900533
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 29.64万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-08-01 至 2013-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Diphthamide is a post-translationally modified histidine residue found in translation elongation factor 2 (eEF-2) in all eukaryotic cells. This single modification concentrates a lot of interesting chemistry and biology. This modification involves a unique C-C bond formation reaction that links the C2 of the imidazole ring and the 3-amino-3-carboxyl propyl group derived from S-adenosylmethionine (SAM). This C-C bond formation reaction is followed by a trimethylation step and an amidation step to give the final diphthamide modification. During certain bacterial infections, this modified residue (but not the unmodified histidine residue) is specifically recognized by bacterial toxins, including diphtheria toxin and Pseudomonas exotoxin A. These toxins catalyze the transfer of an adenosine diphosphate ribose (ADP-ribose) from nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) to one of the nitrogen atoms in the imidazole ring. The ADP-ribosylation by bacterial toxins inhibits the function of eEF-2 and thus protein synthesis, leading to cell death. Based on genetic studies, the first step of the biosynthesis, the formation of the C-C bond, requires four proteins in eukaryotes, Dph1, Dph2, Dph3, and Dph4. However, how these four proteins catalyze the reaction and why so many proteins are involved in one reaction is unknown. Heterozygous deletions of dph1 and dph4 genes are associated with several human cancers, particularly ovarian and breast cancers, raising interesting questions about the biological function of diphthamide and the tumor suppression mechanism of Dph1 and Dph4. In this proposal, we aim to study how Dph1, Dph2, Dph3, and Dph4 catalyze the first step of diphthamide biosynthesis. Understanding the biosynthesis will uncover some very interesting enzymology, as predicted by our preliminary results, and provide insights into how the biosynthesis is regulated. Understanding its biosynthesis and regulation will help to understand the biological function of this modification and the tumor suppression mechanism of Dph1 and Dph4, and may ultimately lead to the development of new ways to treat or prevent cancer. PUBLIC HEALTH RELEVANCE: Diphthamide is a unique post-translational modification that occurs in all eukaryotes. The biosynthesis of diphthamide requires multiple proteins, and mutations in several of them have been connected to cancer. This proposal aims to study the mechanism of diphthamide biosynthesis and the function of each protein required for the biosynthesis. Understanding the biosynthesis will provide important insight on the function of diphthamide, the regulation of diphthamide biosynthesis, and the mechanism of tumor formation in the absence of diphthamide biosynthesis, possibly leading to new ways to treat or prevent cancer.
描述(由申请人提供):Diphthamide是在所有真核细胞中翻译伸长因子2(EEF-2)中发现的翻译后修饰的组氨酸残基。这种单一的修饰集中了许多有趣的化学和生物学。这种修饰涉及独特的C-C键形成反应,该反应将咪唑环的C2和源自s-腺苷甲烷(SAM)衍生的3-氨基-3-羧基丙基丙基组连接起来。此C-C键形成反应之后是三甲基化步骤和胺化步骤,以给出最终的双智酰胺修饰。在某些细菌感染期间,这种修饰的残基(但未修饰的组氨酸残基)被细菌毒素特别识别,包括二脂蛋白毒素和假单胞菌Exotoxin A.这些毒素催化腺苷二磷酸核糖核糖(Adp-ribose)dinucine dinucine dinucine dinucenticentegention(niNucine dinucine dinucentientegogention)的转移。在咪唑戒指中。细菌毒素的ADP-核糖基化抑制了EEF-2的功能,从而抑制了蛋白质合成,从而导致细胞死亡。基于遗传研究,生物合成的第一步(C-C键的形成)需要四种真核生物,DPH1,DPH2,DPH3和DPH4中的四个蛋白质。但是,这四种蛋白如何催化反应以及为什么如此多的蛋白质参与一种反应是未知的。 DPH1和DPH4基因的杂合缺失与几种人类癌症,尤其是卵巢癌和乳腺癌有关,引发了有关Diphthamide的生物学功能以及DPH1和DPH4的肿瘤抑制机制的有趣问题。在此提案中,我们旨在研究DPH1,DPH2,DPH3和DPH4如何催化Diphthamide生物合成的第一步。如我们的初步结果所预测的那样,了解生物合成将发现一些非常有趣的酶学,并提供有关如何调节生物合成的见解。了解其生物合成和调节将有助于理解这种修饰的生物学功能以及DPH1和DPH4的肿瘤抑制机制,并最终可能导致发展或预防癌症的新方法。公共卫生相关性:Diphthamide是所有真核生物中发生的独特的翻译后修改。二烷酰胺的生物合成需要多种蛋白质,其中一些突变与癌症有关。该建议旨在研究二胺生物合成的机理以及生物合成所需的每种蛋白质的功能。理解生物合成将为二乙酰胺的功能,二苯胺生物合成的调节以及在没有二酰胺生物合成的情况下提供重要的见解,并可能导致新的方法治疗或预防癌症。

项目成果

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