Siderophore-based antibiotics: consequences for the microbiota and bacterial pathogens
基于铁载体的抗生素:对微生物群和细菌病原体的影响
基本信息
- 批准号:9292254
- 负责人:
- 金额:$ 17.52万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2016
- 资助国家:美国
- 起止时间:2016-06-10 至 2018-05-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AddressAffectAffinityAmoxicillinAmpicillinAnimal ModelAnimalsAnti-Bacterial AgentsAntibiotic ResistanceAntibioticsAntibodiesBacteriaBacterial InfectionsBacteroidetesCell Membrane PermeabilityCellsChelating AgentsChemicalsClinicalDataDevelopmentDiarrheaDiseaseDoseEnteralEnterobactinEnvironmentEscherichia coliFoundationsFutureGoalsGram-Negative BacteriaHumanIn VitroIndividualInfectionInflammatoryInflammatory Bowel DiseasesInflammatory disease of the intestineIntestinesInvestigationIronIron Chelating AgentsMediatingMembraneMicrobeModelingMolecular WeightMonobactamsMorbidity - disease rateMusNutrientOrganismOutcome StudyParentsPathogenicityPathway interactionsPharmaceutical PreparationsPneumoniaProteobacteriaPublic HealthResearchResearch ProposalsSalmonellaSalmonella infectionsSepsisSiderophoresStudy modelsSymbiosisSystemTestingTherapeuticUnited StatesUrinary tract infectionVirulence Factorsanalogantimicrobialbasebeta-Lactamsexpectationgut microbiotain vivomicrobiotamolecular recognitionmouse modelnovel therapeutic interventionpathogenpathogenic Escherichia coliperiplasmreceptorreceptor expressionsiderophore receptorssmall moleculetherapeutic developmenttooluptake
项目摘要
PROJECT SUMMARY
The primary objective of this research initiative is to use siderophore-antibiotic conjugates based on native
siderophore platforms to deliver antibacterial cargo to Gram-negative bacterial pathogens and pathobionts on
the basis of siderophore receptor expression and the molecular recognition that occurs between a native
siderophore and its receptor(s). Iron is an essential nutrient for almost all human pathogens, and siderophores
are small-molecule iron chelators and virulence factors produced by bacteria for acquiring this essential
nutrient in the vertebrate host. We hypothesize that the exquisite interactions between native siderophores and
dedicated siderophore receptors allow siderophore-appended antibiotics to be directed to select groups of
bacterial pathogens, resulting in targeted antibiotic delivery. This approach allows for species- and strain-
specific targeting of antibiotics to select pathogens and pathobionts on the basis of siderophore receptor
expression. We address this hypothesis by investigating enterobactin and salmochelins, siderophores
produced by enteric Gram-negative bacteria, including Escherichia coli and non-typhoidal Salmonella. In Aim
1, we will expand upon our preliminary results on enterobactin- and salmochelin-mediated delivery of the β-
lactam antibiotics ampicillin (Amp) and amoxicillin (Amx) to the periplasm of Escherichia coli and perform in
vitro studies with E. coli and Salmonella to address the uptake and antibacterial mechanisms of these
compounds. In Aim 2, we will perform animal model studies and determine whether administration of the
siderophore-β-lactam conjugates affects the composition of the commensal microbiota. Moreover, we will
employ animal models of E. coli and Salmonella colonization and infection to test our hypothesis that
administration of our siderophore-β-lactam conjugates will more selectively target E. coli and Salmonella and
be effective at lower doses than the parent β-lactam antibiotics. Taken together, the results from these
investigations will provide the foundation for the future development of siderophore-based tools to study and
manipulate the microbiota, as well as therapeutic approaches to treat bacterial infections caused by Gram-
negative pathogens that harness the iron acquisition systems employed by these deleterious organisms when
colonizing the mammalian host.
项目概要
该研究计划的主要目标是使用基于天然的铁载体-抗生素缀合物
铁载体平台向革兰氏阴性细菌病原体和病原体提供抗菌物质
铁载体受体表达的基础和天然细胞之间发生的分子识别
铁载体及其受体 铁是几乎所有人类病原体和铁载体的必需营养素。
是细菌产生的小分子铁螯合剂和毒力因子,以获得这种必需的铁
我们发现了天然铁载体和脊椎动物宿主之间的微妙相互作用。
专用的铁载体受体允许附加铁载体的抗生素被定向到选定的群体
细菌病原体,导致有针对性的抗生素递送,这种方法允许针对物种和菌株。
基于铁载体受体特异性靶向抗生素来选择病原体和致病菌
我们通过研究肠杆菌素和沙莫螯素、铁载体来解决这一假设。
由肠道革兰氏阴性菌产生,包括大肠杆菌和非伤寒沙门氏菌。
1,我们将扩展我们关于肠杆菌素和沙莫螯合素介导的 β- 传递的初步结果
内酰胺类抗生素氨苄西林 (Amp) 和阿莫西林 (Amx) 作用于大肠杆菌的周质并在
使用大肠杆菌和沙门氏菌进行体外研究,以解决这些细菌的吸收和抗菌机制
在目标 2 中,我们将进行动物模型研究并确定是否施用该化合物。
铁载体-β-内酰胺缀合物影响共生微生物群的组成。
使用大肠杆菌和沙门氏菌定植和感染的动物模型来检验我们的假设:
我们的铁载体-β-内酰胺缀合物的施用将更有选择性地针对大肠杆菌和沙门氏菌,
综合来看,这些结果比母体 β-内酰胺抗生素的剂量更低。
研究将为未来开发基于铁载体的工具提供基础,以研究和
操纵微生物群,以及治疗由革兰氏菌引起的细菌感染的治疗方法
阴性病原体利用这些有害生物所使用的铁获取系统
定殖哺乳动物宿主。
项目成果
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