Growth plate-targeted IGF1 to treat Turner Syndrome

生长板靶向 IGF1 治疗特纳综合征

基本信息

  • 批准号:
    10819340
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 27.46万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-09-22 至 2024-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Turner syndrome (TS) is a rare disorder that occurs at a rate of 1 in 2500 live female births and is caused by partial or complete monosomy of the X chromosome. Among the most common phenotypes in TS patients is short stature, defined as at least 2 standard deviations below mean height for age, which is commonly treated with daily injections of recombinant human growth hormone (GH) as the standard of care. While GH statistically increases adult height, TS patients generally fail to reach their mid-parental height projection or even achieve adult heights within the normal range. Additionally, TS patients are at particularly high risk for adverse effects associated with prolonged GH treatment that include hyperglycemia, intracranial hypertension, growth of the nasopharyngeal lymphoid tissues, insulin resistance, and acromegalic changes. Cavalry Biosciences’ goal is to address the unmet clinical need in safety and efficacy by developing a targeted therapeutic consisting of IGF1 (GH effector that drives bone growth) and an anti-matrilin-3 (MATN3) antibody-based target arm that drives localization to growth plates of long bones. In preclinical studies, prototypes of such a Growth Plate IGF1 (GP- IGF1) biotherapeutics, selectively localized to and increased the size of growth plates in mouse models of GH deficiency. The objective of our Phase 1 proposal is to optimize this prototype molecule into a lead that has PK- PD-efficacy and manufacturability properties that are favorable for clinical advancement. To accomplish this objective, we will pursue two specific aims. In the first aim, we will design and express next-generation GP-IGF1 fusions proteins with modifications that (i) improve MATN3 binding to optimize GP targeting, (ii) alter IGF1’s affinity for IGF1R and/or ability to interact with activity inhibiting IGF-binding proteins, and (iii) optimize pharma- cokinetics (PK). The resulting molecules will be tested for their ability to bind MATN3 and activate IGF1R in vitro and in vivo using assays that we have developed in preliminary studies. Candidate molecules will be assessed for PK and biodistribution properties in mice. In the second aim, we will use preclinical models to evaluate the efficacy and safety of next-gen GP-IGF1 molecules relative to recombinant GH and IGF1. Growth plate height measurements in GH-inhibited mice will be used for initial efficacy testing of the next-gen GP-IGF1 molecules generated through our drug optimization program. Because growth plate height is a surrogate for chondrocyte proliferation and bone growth, these experiments will be complemented with direct measurements of chondro- cyte proliferation and bone formation. Lead molecules will then be murinized for use in longer-term experiments that will critically evaluate (i) the extent to which they accelerate long bone growth and (ii) the potential for adverse effects. At the successful completion of Phase 1, we will have identified a lead compound that has been tested in mice for PK, biodistribution, PD, efficacy, and safety. This will lay the foundation for a Phase 2 application, in which we will conduct the IND-enabling studies that advance our lead molecule to a drug candidate suitable for human testing.
特纳综合征 (TS) 是一种罕见疾病,每 2500 名活产女婴中就有 1 人发生这种疾病,由以下原因引起: X 染色体部分或完全单体性是 TS 患者最常见的表型之一。 身材矮小,定义为比年龄平均身高至少低 2 个标准差,这是常见的治疗方法 每日注射重组人生长激素(GH)作为护理标准。 随着成年身高的增加,TS 患者通常无法达到父母身高预测的中间值,甚至无法达到 此外,TS 患者出现不良反应的风险特别高。 与长期 GH 治疗相关,包括高血糖、颅内高压、生长激素生长 Cavalry Biosciences 的目标是改善鼻咽淋巴组织、胰岛素抵抗和肢端肥大症的变化。 通过开发由 IGF1 组成的靶向治疗药物,解决安全性和有效性方面未满足的临床需求 (驱动骨骼生长的 GH 效应器)和基于抗 matrilin-3 (MATN3) 抗体的靶臂,驱动 在临床前研究中,这种生长板 IGF1(GP-)的原型。 IGF1) 生物治疗药物,选择性定位并增加 GH 小鼠模型中生长板的大小 我们第一阶段提案的目标是将这种原型分子优化为具有 PK- 的先导分子。 有利于临床进展的 PD 功效和可制造性特性。 目标,我们将追求两个具体目标 第一个目标,我们将设计并表达下一代 GP-IGF1。 融合蛋白经过修饰,(i) 改善 MATN3 结合以优化 GP 靶向,(ii) 改变 IGF1 对 IGF1R 的亲和力和/或与抑制 IGF 结合蛋白的活性相互作用的能力,以及 (iii) 优化药物 将测试所得分子在体外结合 MATN3 和激活 IGF1R 的能力。 并将使用我们在初步研究中开发的检测方法对候选分子进行体内评估。 在第二个目标中,我们将使用临床前模型来评估小鼠体内的 PK 和生物分布特性。 下一代 GP-IGF1 分子相对于重组 GH 和 IGF1 的功效和安全性。 GH 抑制小鼠的测量结果将用于下一代 GP-IGF1 分子的初步功效测试 因为生长板高度是软骨细胞的替代指标。 增殖和骨骼生长,这些实验将通过软骨的直接测量来补充 然后将先导分子进行小鼠化以用于长期实验。 这将严格评估(i)它们加速长骨生长的程度以及(ii)潜在的不利影响 在第一阶段成功完成后,我们将鉴定出一种经过测试的先导化合物。 在小鼠中进行 PK、生物分布、PD、功效和安全性这将为 2 期应用奠定基础。 我们将进行 IND 启用研究,将我们的先导分子推向适合的候选药物 人体测试。

项目成果

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