KSHV microRNAs in tumor invasion and angiogenesis

KSHV microRNA 在肿瘤侵袭和血管生成中的作用

• 批准号: 9243868
• 负责人: Shou-Jiang Gao
• 金额: $ 20万
• 依托单位: UNIVERSITY OF SOUTHERN CALIFORNIA
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-03-03 至 2022-02-28
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9243868
• 关键词: ADRBK1 gene; Acquired Immunodeficiency Syndrome; Binding; Cells; China; Clinical Trials; Development; Etiology; Funding; G protein coupled receptor kinase; Genome; Glutamic Acid; Goals; Herpesviridae Infections; Highly Active Antiretroviral Therapy; Human; Human Herpesvirus 8; Individual; Kaposi Sarcoma; Laboratories; Malignant - descriptor; Malignant Neoplasms; Mediating; Mesenchymal Stem Cells; MicroRNAs; Modeling; Molecular; Morbidity - disease rate; Multicentric Angiofollicular Lymphoid Hyperplasia; Mutagenesis; Mutate; Organ; Pathologic; Pathway interactions; Patients; Prevention; Proteins; Proto-Oncogene Proteins c-akt; Role; SH3 Domains; STAT3 gene; Signal Transduction; Site; Societies; Therapeutic; Time; Tumor Angiogenesis; Tumor Cell Invasion; Viral; Visceral; angiogenesis; cellular targeting; inhibitor/antagonist; innovation; insight; mortality; novel; novel therapeutic intervention; overexpression; primary effusion lymphoma; programs; therapeutic target; tumor; tumorigenesis

Kaposi’s  sarcoma-­associated  herpesvirus  (KSHV)  is  the  etiologic  agent  of  several  cancers.  Despite  highly  active  anti-­retroviral  therapy,  Kaposi’s  sarcoma  (KS)  remains  as  a  dominant  cancer  in  AIDS  patients.  The  hallmark  pathological  features  of  KS  are  excessive  deregulation  of  angiogenesis  and  extreme  invasiveness  manifested as multifocal tumors and involvement of visceral organs. Thus, understanding the molecular basis  of  KSHV-­induced  angiogenesis  and  cell  invasion  could  serve  as  the  basis  for  developing  novel  therapeutic  approaches. Our US-­China collaborative team funded by previous cycle of the US-­China Program has made  significant  progresses  toward  this  goal  by  1)  developing  a  novel  model  of  KSHV  infection  of  human  primary  mesenchymal  stem  cells  (MSCs),  in  which  KSHV  induces  angiogenesis,  cell  invasion,  malignant  transformation and tumorigenesis closely mimicking human KS tumors;; 2) demonstrating the essential roles of  KSHV microRNAs (miRNAs) in KSHV-­induced angiogenesis and cell invasion;; 3) identifying KSHV miR-­K6-­3p  as  a  pro-­angiogenic  miRNA  that  induces  angiogenesis  by  targeting  SH3  domain-­binding  glutamic  acid-­rich  protein (SH3BGR) to activate the STAT3 pathway;; and 4) demonstrating that KSHV miR-­K3-­5p promotes cell  invasion by targeting G-­protein coupled receptor kinase 2 (GRK2) to activate the AKT signaling. We propose to  extend  these  exciting  discoveries  with  the  objective  to  further  dissect  the  molecular  mechanisms  by  which  KSHV  miRNAs  promote  tumorigenesis  by  inducing  angiogenesis  and  cell  invasion,  and  to  explore  the  therapeutic application of these discoveries. The central hypothesis is that KSHV encodes specific miRNAs  to  activate  angiogenic  and  invasive  pathways  contributing  to  KSHV-­induced  tumorigenesis,  and  as  a  result,  targeting  these  pathways  can  effectively  inhibit  the  development  of  KSHV-­induced  cancers.  We  will  identify  KSHV  miRNAs  that  mediate  KSHV-­induced  angiogenesis  and  define  the  mechanisms  of  action  (Aim  1);;  identify KSHV miRNAs that mediate KSHV-­induced cell invasion and define the mechanisms of action (Aim 2);;  delineate  the  roles  of  pro-­angiogenic  and  pro-­invasive  miRNAs  in  the  development  of  tumors,  and  in  tumor  angiogenesis  and  invasion  (Aim  3);;  and  explore  the  therapeutic  application  of  targeting  angiogenic  and  invasive  pathways  activated  by  KSHV  miRNAs  in  KSHV-­induced  tumorigenesis  (Aim  4).  This  application  will  further reinforce the collaborative efforts of the two US and China teams with highly complementary expertise  to accelerate the advancements of the proposed project that are otherwise difficult to achieve by the individual  laboratories. The results from this project will be highly significant and innovative because they will, for the  first time, define the functions and mechanisms of action of KSHV miRNAs in tumor angiogenesis and invasion  in a genuine KS model, and identify novel targets for developing innovative therapeutic approaches. The study  will also establish a novel paradigm of oncogenesis mediated by viral subversion of the miRNA pathway, thus  providing insights into the oncogenesis of other cancers.

卡波西肉瘤相关疱疹病毒 (KSHV) 是多种癌症的病原体。 尽管积极的抗逆转录病毒治疗，卡波西肉瘤（KS）仍然是艾滋病患者的主要癌症。 KS 的标志性病理特征是血管生成过度失调和极度侵袭性 表现为多灶性肿瘤并累及内脏器官。因此，了解分子基础。 KSHV 诱导的血管生成和细胞侵袭的研究可以作为开发新疗法的基础 我们的美中合作团队在上一轮美中项目的资助下已经取得了进展。 通过 1) 开发人类原发性 KSHV 感染的新模型，在实现这一目标方面取得了重大进展 间充质干细胞 (MSC)，其中 KSHV 诱导血管生成、细胞侵袭、恶性 转化和肿瘤发生密切模仿人类 KS 肿瘤；；2) 展示了的重要作用 KSHV microRNA (miRNA) 在 KSHV 诱导的血管生成和细胞侵袭中的作用；；3) 鉴定 KSHV miR-K6-3p 作为一种促血管生成 miRNA，通过靶向结合富含谷氨酸的 SH3 结构域来诱导血管生成 蛋白 (SH3BGR) 激活 STAT3 途径；；和 4) 证明 KSHV miR-K3-5p 促进细胞 我们建议通过靶向 G 蛋白偶联受体激酶 2 (GRK2) 激活 AKT 信号来入侵。 扩展这些令人兴奋的发现，旨在进一步剖析其分子机制 KSHV miRNAs通过诱导血管生成和细胞侵袭促进肿瘤发生，并探讨其作用机制 这些发现的治疗应用的核心假设是 KSHV 编码特定的 miRNA。 激活有助于 KSHV 诱导的肿瘤发生的血管生成和侵袭途径，因此， 我们将确定针对这些途径可以有效抑制 KSHV 诱导的癌症的发展。 KSHV miRNA 介导 KSHV 诱导的血管生成并定义作用机制（目标 1）；； 鉴定介导 KSHV 诱导的细胞侵袭的 KSHV miRNA 并确定作用机制（目标 2）；； 描述促血管生成和促侵袭 miRNA 在肿瘤发生和肿瘤发生中的作用 血管生成和侵袭（目标 3）；并探索靶向血管生成和侵袭的治疗应用 KSHV miRNA 在 KSHV 诱导的肿瘤发生中激活的侵袭途径（目标 4）。 进一步加强中美两个专业知识高度互补的团队的合作 加速推进个人难以实现的拟议项目 该项目的结果将非常重要且具有创新性，因为它们对于 首次明确KSHV miRNA在肿瘤血管生成和侵袭中的功能和作用机制 在真正的 KS 模型中，并确定开发创新治疗方法的新目标。 还将建立一种由病毒颠覆 miRNA 通路介导的肿瘤发生的新范式，从而 提供对其他癌症的肿瘤发生的见解。