Regulation of KSHV replication by N6-methyladenosine (m6A) - Diversity Supplement
N6-甲基腺苷 (m6A) 对 KSHV 复制的调节 - Diversity Supplement
基本信息
- 批准号:10533427
- 负责人:
- 金额:$ 9.77万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2022
- 资助国家:美国
- 起止时间:2022-03-01 至 2024-02-29
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:Acquired Immunodeficiency SyndromeAffectAlternative SplicingBindingBinding ProteinsBiogenesisCRISPR/Cas technologyCell physiologyCommunitiesData SetEtiologyFundingGenetic TranslationGenomeGoalsHerpesviridae InfectionsHumanHuman Herpesvirus 8Kaposi SarcomaLife Cycle StagesMalignant NeoplasmsMapsMediatingMicroRNAsModelingModificationMorbidity - disease rateMulticentric Angiofollicular Lymphoid HyperplasiaNuclear ExportPathogenesisPatientsPhasePoly(A)+ RNAPreventionPrognostic MarkerProtein MethyltransferasesProteinsRNARNA VirusesReaderReagentRegulationResolutionRoleSite-Directed MutagenesisSocietiesTestingTimeTranscriptViralVirus DiseasesVirus ReplicationWorkbasecell typeepitranscriptomeexpectationinnovationinsightloss of functionlytic replicationmortalitynew technologynovelnovel therapeuticsprimary effusion lymphomaprogramsreverse geneticstherapeutic targettranscriptometumortumorigenesis
项目摘要
N6-methyladenosine (m6A) is the most abundant internal modification on poly(A) RNA. Dynamic regulation of
the m6A epitranscriptome is involved in diverse cellular functions. m6A mediates these functions by affecting
mRNA translation, alternative splicing, nuclear export and degradation, and miRNA biogenesis and binding
through three groups of proteins: methyltransferases or “writers”, demethylases or “erasers”, and m6A-binding
proteins or “readers”. m6A is present in the genomes of RNA viruses and regulates the replication of these
viruses. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) is the etiologic agent of Kaposi's sarcoma (KS) and
primary effusion lymphoma (PEL) commonly found in AIDS patients. Understanding the mechanism regulating
KSHV latent and lytic replication can not only provide insights into the pathogenesis of KSHV-induced cancers
but also serve as the basis for developing novel therapy. In the current funding period, we have made
significant progresses toward this goal. For this renewal, we have discovered that m6A is abundant on KSHV
transcripts, and that m6A reader protein YTHDF2 acts as an antiviral factor during viral lytic replication. We
demonstrate m6A dynamics during KSHV latent and lytic replications, and in different cell types that support
distinct viral replication programs. Despite these works, the roles of m6A in KSHV infection have just started to
be revealed. The Objective of this application is to systematically map the dynamics of m6A modifications at a
single base resolution and bindings of m6A reader proteins in KSHV epitranscriptome, and determine their
functions in different phases of KSHV life cycle, and KSHV-induced tumorigenesis. The Central Hypothesis is
that KSHV m6A modifications are dynamically regulated, and these modifications mediate different phases of
KSHV life cycle, and hence KSHV-induced tumorigenesis. We will test this hypothesis by mapping m6A marks
in KSHV transcriptome at a single base resolution, and determine the roles of m6A writer and eraser proteins in
different phases of KSHV life cycle and KSHV-induced tumorigenesis (Aim 1); determining the functions of
m6A reader proteins in different phases of KSHV life cycle by gain- and loss-of-function approaches and by
examining their bindings to KSHV transcripts (Aim 2); and examining the functions of KSHV m6A marks in the
context of viral infection using Crispr-Cas9-guided m6A writer and eraser, and by site-specific mutagenesis
(Aim 3). It is our expectations that this project will provide comprehensive mapping and functional delineation
of m6A marks, and m6A writer, eraser and reader proteins in different phases of KSHV life cycle, and KSHV-
induced tumorigenesis. This work is highly significant as it will, for the first time, systematically reveal the
functions of these RNA modifications in KSHV infection, thus providing insights into the mechanism regulating
KSHV life cycle and KSHV-induced pathogenesis. This study will also identify potential prognostic markers and
therapeutic targets. The proposed work is highly innovative as it will use new technologies to map m6A marks
and bindings of m6A reader proteins, as well as directly manipulate m6A marks on key viral transcripts by
Crispr-Cas9-guided m6A writer and eraser, KSHV reverse genetics, and innovative tumor models.
Furthermore, the generated datasets, information and reagents will be valuable to the scientific community.
N6-甲基腺苷 (m6A) 是 Poly(A) RNA 动态调节中最丰富的内部修饰。
m6A 表观转录组参与多种细胞功能,m6A 通过影响来介导这些功能。
mRNA 翻译、选择性剪接、核输出和降解以及 miRNA 生物发生和结合
通过三组蛋白质:甲基转移酶或“写入器”、去甲基酶或“擦除器”以及 m6A 结合
m6A 存在于 RNA 病毒的基因组中并调节这些病毒的复制。
卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)是卡波西肉瘤(KS)的病原体。
原发性渗出性淋巴瘤(PEL)常见于艾滋病患者,了解其调节机制。
KSHV 潜伏和裂解复制不仅可以深入了解 KSHV 诱导的癌症的发病机制
但也可以作为开发新疗法的基础。在当前的资助期内,我们已经取得了进展。
在实现这一目标方面取得了重大进展,我们发现 KSHV 上 m6A 含量丰富。
m6A 阅读器蛋白 YTHDF2 在病毒裂解复制过程中充当抗病毒因子。
证明了 KSHV 潜伏和裂解复制期间以及支持的不同细胞类型中的 m6A 动态
尽管有这些工作,m6A 在 KSHV 感染中的作用才刚刚开始。
该应用的目的是系统地绘制 m6A 修饰的动态图。
KSHV 表观转录组中 m6A 阅读器蛋白的单碱基分辨率和结合,并确定它们的
在 KSHV 生命周期的不同阶段发挥作用,并且 KSHV 诱导肿瘤发生。
KSHV m6A 修饰是动态调节的,并且这些修饰介导不同的阶段
KSHV 生命周期,以及 KSHV 诱导的肿瘤发生 我们将通过绘制 m6A 标记来检验这一假设。
以单碱基分辨率分析 KSHV 转录组,并确定 m6A 写入蛋白和擦除蛋白在
KSHV 生命周期的不同阶段和 KSHV 诱导的肿瘤发生(目标 1);
通过功能获得和丧失方法以及 KSHV 生命周期不同阶段的 m6A 阅读器蛋白
检查它们与 KSHV 转录本的结合(目标 2);并检查 KSHV m6A 标记在
使用 Crispr-Cas9 引导的 m6A 写入器和擦除器以及通过位点特异性诱变来了解病毒感染的背景
(目标 3)我们期望该项目能够提供全面的绘图和功能描述。
KSHV 生命周期不同阶段的 m6A 标记以及 m6A 写入器、擦除器和读取器蛋白,以及 KSHV-
这项工作非常重要,因为它将首次系统地揭示诱导肿瘤发生的机制。
这些 RNA 修饰在 KSHV 感染中的功能,从而提供对调节机制的见解
KSHV 生命周期和 KSHV 诱导的发病机制本研究还将确定潜在的预后标志物和
拟议的工作具有高度创新性,因为它将使用新技术来绘制 m6A 标记。
和 m6A 阅读器蛋白的结合,以及直接操纵关键病毒转录本上的 m6A 标记
Crispr-Cas9 引导的 m6A 写入器和擦除器、KSHV 反向遗传学和创新肿瘤模型。
此外,生成的数据集、信息和试剂对科学界也很有价值。
项目成果
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