Identifying Alzheimer’s Disease Causal Variants and Target Genes Using iPSC-derived Microglia
使用 iPSC 衍生的小胶质细胞识别阿尔茨海默病致病变异和靶基因
基本信息
- 批准号:10615602
- 负责人:
- 金额:$ 72.23万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2020
- 资助国家:美国
- 起止时间:2020-04-15 至 2025-03-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:3-DimensionalAccelerationAffectAlzheimer&aposs DiseaseAlzheimer&aposs disease riskAmyloid beta-ProteinBase PairingBindingBiological AssayCell Culture TechniquesChromatinChromatin LoopChromatin StructureClustered Regularly Interspaced Short Palindromic RepeatsData SetDiagnosisDiseaseDistalEnhancersEventFoundationsGenesGeneticGenetic TranscriptionGenomicsGoalsHistone AcetylationHumanLinkMapsMediatingMicrogliaModelingMolecularNerve DegenerationNucleic Acid Regulatory SequencesPathogenicityPlayProtocols documentationRegulatory ElementReporterResearchResolutionRestRiskRoleSenile PlaquesSingle Nucleotide PolymorphismSpeedStimulusTREM2 geneTechniquesTestingTranscriptional RegulationUntranslated RNAVariantWorkapolipoprotein E-4biological systemsbrain cellbrain tissuecausal variantcell typedrug developmentexperimental studygenetic variantgenome editinggenome wide association studygenomic locushigh throughput technologyinduced pluripotent stem cellnovelprotective alleleresponserisk varianttooltool developmenttranscription factortranscription regulatory network
项目摘要
Project Abstract
Treatment options for Alzheimer’s disease have been elusive, in large part because the molecular mecha-
nisms underlying AD remain unclear. Genome-wide association studies (GWAS) have uncovered genomic
loci associated with increased risk of AD; however, the exact causal variants within these loci and the genes
they affect have been difficult to determine. While many lines of evidence suggest that these variants alter
transcriptional regulatory networks in microglia, primary human microglia are hard to acquire and intrac-
table for many genome-editing, genomic, and high-throughput technologies. The overall objective of this
proposal is to determine how AD causal SNPs alter microglia regulatory networks. Using microglia derived
from human induced pluripotent stem cells, we will define transcriptional regulatory networks in resting and
activated microglia (Aim 1), identify the causal SNPs within each AD GWAS locus (Aim 2), and determine the
genes affected by AD-associated SNPs (Aim 3). Accomplishment of the goals set forth here will establish
a cell culture model of microglial response to AD stimuli, determine the causal AD variants at each GWAS
locus, and identify the genes impacted by AD-associated SNPs. These results will have a positive impact
because they will identify the key genes involved in AD pathogenicity, providing a foundation for further
studies towards the development of tools to diagnose, prognose, and treat AD.
项目摘要
阿尔茨海默病的治疗方案一直难以捉摸,很大程度上是因为分子机制
AD 背后的机制仍不清楚。全基因组关联研究 (GWAS) 已揭示基因组。
然而,这些基因座和基因中的确切因果变异与 AD 风险增加相关;
尽管许多证据表明这些变异会改变,但它们的影响却很难确定。
小胶质细胞中的转录调控网络,原代人类小胶质细胞很难获得并且难以获取
许多基因组编辑、基因组和高通量技术的表 此的总体目标。
提案是确定 AD 因果 SNP 如何使用小胶质细胞衍生的调节网络。
从人类诱导多能干细胞中,我们将定义静息和静息状态下的转录调控网络
激活的小胶质细胞(目标 1),识别每个 AD GWAS 位点内的因果 SNP(目标 2),并确定
受 AD 相关 SNP 影响的基因(目标 3)将得到实现。
小胶质细胞对 AD 刺激反应的细胞培养模型,确定每个 GWAS 的因果 AD 变异
基因座,并确定受 AD 相关 SNP 影响的基因,这些结果将产生积极影响。
因为他们将鉴定出参与AD致病性的关键基因,为进一步研究提供基础
研究开发诊断、预测和治疗 AD 的工具。
项目成果
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专著数量(0)
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