Biomarkers of SUDEP risk based on brain-heart-lungs network dynamics

基于脑-心-肺网络动力学的SUDEP风险生物标志物

基本信息

  • 批准号:
    10561946
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 65.05万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-01-15 至 2027-12-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

The long-term goal of this research is to identify SUDEP risk biomarkers and the brain-heart-lungs pathways mediating SUDEP pathophysiology. People with epilepsy are 16 times more likely than the general population to die suddenly for unknown pathological reasons; these deaths are classified as SUDEP and represent the leading cause of epilepsy-related mortality. Predictive SUDEP risk biomarkers still do not exist and the exact mechanisms and pathways involved are poorly understood. Overcoming these barriers would enable accurate patient risk stratification and monitoring, and the development of effective preventive strategies. In this work, we propose to employ a new multidisciplinary bioengineering systems approach (termed “inter-organ directed connectivity analysis”) to identify the type and nature of directional interactions between the brain (electroencephalography), heart (electrocardiography), and lungs (plethysmography) that underlie susceptibility to SUDEP and that could be utilized as reliable biomarkers of SUDEP risk, beginning with examination of Kcna1 global knockout (KO) mice in Aim 1. We will measure how these dynamics change over time when seizures occur and as the time to SUDEP approaches. Kcna1 global KO mice, which lack Kv1.1 channels, are one of the best characterized genetic channelopathy models of SUDEP, exhibiting essential features of SUDEP observed in patients. In Aim 2, we will employ brain- and heart-specific Kcna1 conditional KO (cKO) models and pharmacology to begin to identify the underlying biological basis of the observed impairment of dynamics in the directional connectivities between brain, heart and lungs. In Aim 3, we will then examine a different model of SUDEP due to sodium channelopathy, the Scn8aN1768D mouse, which carries a gain-of-function mutation in Nav1.6 channels, to determine whether the same patterns of abnormal brain-heart- lung connectivity can be generalized across models. We hypothesize that our analyses will reveal pathological functional interactions between the brain, heart, and lungs that are associated with SUDEP susceptibility in mice. Such patterns of faulty brain-heart-lung connectivity have translational potential as new and more reliable biomarkers for monitoring SUDEP risk and disease progression in epilepsy patients, while also shedding light on potential pathophysiological mechanisms. Evaluation of brain-heart-lungs connectivity across two accepted mouse models of SUDEP in this proposal will lay the foundation for future clinical application of this bioengineering technique in epilepsy patients with the hope of providing individualized SUDEP risk assessment that can be used to aid preventative strategies.
这项研究的长期目标是确定 SUDEP 风险生物标志物和脑-心-肺 介导 SUDEP 病理生理学的通路患者罹患癫痫的可能性是一般人的 16 倍。 因未知病理原因突然死亡的人群;这些死亡被归类为 SUDEP 和 预测性 SUDEP 风险生物标志物仍然不存在 我们对所涉及的确切机制和途径知之甚少,克服这些障碍将能够实现这一目标。 准确的患者风险分层和监测,以及制定有效的预防策略。 在这项工作中,我们建议采用一种新的多学科生物工程系统方法(称为 “器官间定向连接分析”)来识别器官之间定向相互作用的类型和性质 大脑(脑电图)、心脏(心电图)和肺(体积描记法) 对 SUDEP 的易感性,可以用作 SUDEP 风险的可靠生物标志物,首先 在目标 1 中对 Kcna1 全局敲除 (KO) 小鼠进行检查。我们将测量这些动态如何变化 癫痫发作的时间以及缺乏 Kv1.1 的 Kcna1 全球 KO 小鼠的时间接近。 通道,是 SUDEP 最具特征的遗传通道病模型之一,表现出重要的 在目标 2 中,我们将采用大脑和心脏特异性 Kcna1 条件条件。 KO (cKO) 模型和药理学开始确定观察到的潜在生物学基础 在目标 3 中,我们将损害大脑、心脏和肺之间的定向连接的动态。 检查由于钠离子通道病导致的 SUDEP 的不同模型,即 Scn8aN1768D 小鼠,该小鼠携带 Nav1.6通道中的功能获得突变,以确定是否存在相同模式的异常脑-心- 肺连通性可以跨模型推广。 我们发现我们的分析将揭示大脑、心脏、 和肺与小鼠 SUDEP 易感性相关。这种错误的脑-心-肺模式。 连接性具有转化潜力,可以作为新的、更可靠的生物标志物,用于监测 SUDEP 风险和 癫痫患者的疾病进展,同时也揭示了潜在的病理生理机制。 本提案中对两种公认的 SUDEP 小鼠模型的脑-心-肺连接性的评估将 为今后该生物工程技术在癫痫患者中的临床应用奠定基础,希望 提供可用于辅助预防策略的个性化 SUDEP 风险评估。

项目成果

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