Protein and proteolytic activity biomarkers of early stage pancreatic cancer

早期胰腺癌的蛋白质和蛋白水解活性生物标志物

基本信息

  • 批准号:
    10090577
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 62.35万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-03-03 至 2023-02-28
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

ABSTRACT Identification of very early stage disease, including cancer in situ, is currently the most promising approach to reduce pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) mortality. Development of serum biomarkers for early diagnosis is particularly significant for tumors located in the pancreas, an organ that is relatively inaccessible to examination. The search for clinically useful biomarkers in PDAC has been challenging. The well-defined genetic pathway from normal ductal epithelium to invasive PDAC suggests that genetic alterations predate development of invasive and incurable cancer. As such, there is the potential to detect the resulting protein and PTM changes before the tumor has progressed to an incurable stage. Unfortunately, all biomarkers investigated to date lack the sensitivity and specificity to serve as a clinically useful screening test. This proposal therefore addresses a major unmet clinical need: currently, no strategy has been developed to effectively detect early stage PDAC. We have recently developed two complementary approaches to identify potential biomarkers. The first seeks to identify and quantify PDAC-derived protein biomarkers in serum using an isotopic mass-labeled proteome, produced and/or secreted by cultured PDAC cells, as an internal standard. The second approach quantifies activities of selected proteases, a class of enzymes that plays an important role in cancer biology. We propose to expand upon the serum protein and enzymatic biomarkers that we have discovered, by improving the analytical sensitivity and by analyzing carefully collected, statistically relevant and gender- and age-matched sample sets (PDAC; pre-cancerous; chronic pancreatitis; etc.). Central to our efforts will be (1) mass spectrometry-based protein quantitation and fluorescence-based protease activity assays, (2) deep and quantitative proteome and phosphoproteome analysis of cancer cells, secretomes and minute amounts of PDAC tumor tissues, and (3) tumor cell type-specific cellular and secreted protein reference standards, termed Super-SILAC and SEC-super-SILAC, that enable accurate relative quantitation of selected proteins in biological fluids and tumor tissues. We propose to test these hypotheses under the following three highly integrated study aims: (1) We will characterize panels of cellular, secreted, and tumor tissue proteins specific for PDAC as well as panels of serum proteases and prioritize candidate biomarkers for further development based on four criteria met. (2) We will then study protein and protease biomarker candidates in human serum. We hypothesize a subset of these biomarker candidates are differentially expressed or active in serum from early PDAC versus benign pancreatic disease. (3) Biomarkers that show promise will be subjected to verification by using larger sample cohorts to build mixed (i.e., proteins and protease activities) multivariate PDAC prognostic models. Performance characteristics of this model will be determined and validated for clinical use. Development of effective, noninvasive biomarkers for screening patients at risk for PDAC, where none currently exist, will have a significant impact on the treatment and clinical course of this disease.
抽象的 识别非常早期的疾病,包括原位癌,是目前最有希望的方法 降低胰腺导管腺癌(PDAC)死亡率。早期血清生物标志物的开发 诊断对于位于胰腺的肿瘤尤其重要,因为胰腺是一个相对难以接近的器官。 考试。在 PDAC 中寻找临床上有用的生物标志物一直具有挑战性。明确定义的 从正常导管上皮到侵袭性 PDAC 的遗传途径表明,遗传改变早于 侵袭性和无法治愈的癌症的发展。因此,有可能检测所得蛋白质并 PTM 在肿瘤进展到无法治愈的阶段之前发生变化。不幸的是,所有生物标志物 迄今为止的研究缺乏作为临床上有用的筛查测试的敏感性和特异性。这 因此,该提案解决了一个未满足的主要临床需求:目前,尚未制定任何策略来 有效检测早期PDAC。我们最近开发了两种互补的方法来识别 潜在的生物标志物。第一个项目旨在使用 PDAC 来识别和量化血清中 PDAC 衍生的蛋白质生物标志物 同位素质量标记的蛋白质组,由培养的 PDAC 细胞产生和/或分泌,作为内标。 第二种方法量化选定蛋白酶的活性,这是一类发挥重要作用的酶。 在癌症生物学中的作用。我们建议扩展我们现有的血清蛋白和酶生物标志物 通过提高分析灵敏度并通过仔细分析收集的、具有统计相关性和 性别和年龄匹配的样本集(PDAC;癌前期;慢性胰腺炎等)。我们努力的核心 将是(1)基于质谱的蛋白质定量和基于荧光的蛋白酶活性测定,(2) 癌细胞、分泌蛋白组和​​微小蛋白组的深入定量蛋白质组和磷酸化蛋白质组分析 PDAC 肿瘤组织的量,以及 (3) 肿瘤细胞类型特异性细胞和分泌蛋白参考 标准品,称为 Super-SILAC 和 SEC-super-SILAC,能够对选定的物质进行准确的相对定量 生物体液和肿瘤组织中的蛋白质。我们建议在以下三个条件下检验这些假设 高度整合的研究目标:(1) 我们将表征细胞、分泌和肿瘤组织蛋白组 特定于 PDAC 以及血清蛋白酶组,并优先考虑候选生物标志物以进一步 开发基于满足四个标准。 (2) 然后我们将研究蛋白质和蛋白酶候选生物标志物 人血清。我们假设这些候选生物标志物的一个子集在以下方面存在差异表达或活跃: 早期 PDAC 血清与良性胰腺疾病的血清比较。 (3) 有前景的生物标志物将受到影响 通过使用更大的样本队列构建混合(即蛋白质和蛋白酶活性)多元变量来进行验证 PDAC 预后模型。该模型的性能特征将被确定和验证 临床使用。开发有效的、非侵入性的生物标志物来筛查有 PDAC 风险的患者,其中 目前尚不存在,将对这种疾病的治疗和临床病程产生重大影响。

项目成果

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