Novel PET Radiotracer for Muscarinic M1 Receptor

用于毒蕈碱 M1 受体的新型 PET 放射性示踪剂

• 批准号: 10001184
• 负责人: YIYUN HENRY HUANG
• 金额: $ 40.44万
• 依托单位: YALE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-09-01 至 2024-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10001184
• 关键词: Acetylcholine; Acetylcholinesterase Inhibitors; Age; Age-Years; Agonist; Allosteric Site; Alzheimer' s Disease; Binding; Binding Sites; Biological Markers; Biomedical Research; Blood specimen; Brain; Cholinergic Receptors; Clinical; Clinical Trials; Cognitive; Cognitive deficits; Communities; Data; Detection; Development; Disease; Dose; Drug Kinetics; Drug Targeting; Ensure; Evaluation; Female; Functional disorder; Goals; Hour; Human; Image; Imaging Techniques; Impaired cognition; Investigation; Kinetics; Knowledge; Maintenance; Measurement; Memory; Mental disorders; Methods; Modeling; Muscarinic Acetylcholine Receptor; Muscarinic M1 Receptor; Neurotransmitters; Oral; Patients; Pharmaceutical Preparations; Pharmacotherapy; Physiology; Physostigmine; Play; Positron-Emission Tomography; Protocols documentation; Reporting; Reproducibility; Residual state; Resolution; Role; Scanning; Schizophrenia; Scopolamine; Sensory Receptors; Signal Transduction; Specificity; Structure; Synapses; System; Testing; Therapeutic Agents; Time; Tissues; Tracer; Translating; Validation; age effect; age related; bioimaging; clinical application; cognitive testing; donepezil; drug development; experience; experimental study; healthy volunteer; imaging agent; in vivo; in vivo imaging; insight; male; nervous system disorder; neuropsychiatric disorder; new therapeutic target; non-invasive imaging; nonhuman primate; novel; novel therapeutics; pre-clinical; radiotracer; receptor; receptor expression; receptor function; sex; targeted treatment; treatment response

The acetylcholine neurotransmitter system plays an important role in the maintenance of normal physiology  such as memory function, and its dysregulation/dysfunction has been implicated in a variety of neurological and  psychiatric  disease,  especially  in  cognitive  impairments  associated  with  Alzheimer’s  disease  (AD)  and  schizophrenia. The muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs) are important targets for drug development in  AD  and  schizophrenia.  Agonists  at  the  orthosteric  or  allosteric  sites  of  the  M1  subtype  receptor  are  currently  under development as drugs for the treatment of cognitive deficits. Positron Emission Tomography (PET) is a  non-­invasive imaging technique that allows the in vivo investigation of neuroreceptors in the living body and in  receptor  occupancy  studies  of  emerging  drugs.    The  availability  of  PET  imaging  agents  selective  for  the  M1  AChR  will  provide  a  non-­invasive  biomarker  to  interrogate  this  receptor  subtype  in  vivo  in  humans  and  gain  insights  into  its  function  and  dysfunction  in  diseases.  Further,  PET  imaging  with  an  M1  AChR  selective  radiotracer can be used as an in vivo biomarker to assess target engagement and correlate target occupancy,  dose exposure and therapeutic response of emerging M1 AChR-­targeting drugs in clinical trials, thus aiding the  development of novel therapeutic agents.  There have been no prior reports of validated, selective PET radiotracers for use in humans to image M1  AChR. We are the first to carry out the radiosynthesis of a selective M1 AChR radiotracer, 11C-­EMO, and  evaluated it in non-­human primates. Further we have performed preliminary characterization of this novel PET  radiotracer in humans and demonstrated its usefulness to image and quantify M1 AChR availability in the  brain. In this application, we propose to fully validate 11C-­EMO for the imaging and quantification of M1 AChR  in humans and for detection of changes in synaptic acetylcholine concentrations. Our ultimate goal is to  provide the biomedical imaging community with an optimal, selective PET radiotracer for in vivo imaging of M1  AChR in humans. The development and successful deployment of a suitable PET imaging agent for M1 AChR  will enable, for the first time, the in vivo investigation of this receptor subtype in psychiatric and neurological  diseases, and drug occupancy studies of emerging M1 AChR targeting therapeutic agents.

乙酰胆碱神经递质系统在维持正常生理机能中发挥着重要作用 例如记忆功能，其失调/功能障碍与多种神经系统和疾病有关 精神疾病，特别是与阿尔茨海默病（AD）相关的认知障碍和 毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR）是精神分裂症药物开发的重要靶点。 AD 和精神分裂症目前是 M1 亚型受体正构或变构位点的激动剂。 正在开发的用于治疗认知缺陷的药物。 非侵入性成像技术，可以对活体和体内的神经受体进行体内研究 新兴药物的受体占据研究 M1 选择性 PET 显像剂的可用性。 AChR 将提供一种非侵入性生物标志物来询问人类体内的这种受体亚型并获得 进一步了解其在疾病中的功能和功能障碍。 放射性示踪剂可用作体内生物标志物来评估目标参与度并关联目标占用率， 临床试验中新兴 M1 AChR 靶向药物的剂量暴露和治疗反应，从而帮助 开发新型治疗剂。 此前尚未有关于经验证的选择性 PET 放射性示踪剂可用于人类对 M1 进行成像的报道。 我们是第一个进行选择性 M1 AChR 放射性示踪剂 11C-EMO 和 此外，我们还对这种新型 PET 进行了初步表征。 放射性示踪剂在人类中的应用，并展示了其在成像和量化 M1 AChR 可用性方面的有用性 在此应用中，我们建议全面验证 11C-EMO 对 M1 AChR 的成像和定量。 我们的最终目标是检测人类突触乙酰胆碱浓度的变化。 为生物医学成像界提供用于 M1 体内成像的最佳选择性 PET 放射性示踪剂 人类 AChR 的开发和成功部署适用于 M1 AChR 的 PET 成像剂 将首次能够在精神病学和神经学领域对这种受体亚型进行体内研究 疾病以及新兴 M1 AChR 靶向治疗剂的药物占用研究。