Novel PET Radiotracer for Muscarinic M1 Receptor

用于毒蕈碱 M1 受体的新型 PET 放射性示踪剂

• 批准号: 9365677
• 负责人: YIYUN HENRY HUANG
• 金额: $ 82.34万
• 依托单位: YALE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-09-01 至 2020-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9365677
• 关键词: Acetylcholine; Acetylcholinesterase Inhibitors; Age; Age-Years; Agonist; Allosteric Site; Alzheimer' s Disease; Binding; Binding Sites; Biological Markers; Biomedical Research; Blood specimen; Brain; Cholinergic Receptors; Clinical; Clinical Trials; Cognitive; Cognitive deficits; Communities; Data; Detection; Development; Disease; Dose; Drug Kinetics; Drug Targeting; Ensure; Evaluation; Female; Functional disorder; Goals; Hour; Human; Image; Imaging Techniques; Impaired cognition; Investigation; Kinetics; Knowledge; Maintenance; Measurement; Memory; Mental disorders; Methods; Modeling; Muscarinic Acetylcholine Receptor; Muscarinic M1 Receptor; Neurologic; Neurotransmitters; Oral; Patients; Pharmaceutical Preparations; Pharmacotherapy; Physiology; Physostigmine; Play; Positron-Emission Tomography; Protocols documentation; Reporting; Reproducibility; Residual state; Resolution; Role; Scanning; Schizophrenia; Scopolamine; Sensory Receptors; Signal Transduction; Specificity; Structure; Synapses; System; Testing; Therapeutic Agents; Time; Tissues; Tracer; Translating; Validation; age effect; age related; bioimaging; clinical application; cognitive testing; donepezil; drug development; experience; experimental study; healthy volunteer; imaging agent; in vivo; in vivo imaging; insight; male; nervous system disorder; neuropsychiatric disorder; new therapeutic target; non-invasive imaging; nonhuman primate; novel; novel therapeutics; pre-clinical; radiotracer; receptor; receptor expression; receptor function; sex; targeted treatment; treatment response

The acetylcholine neurotransmitter system plays an important role in the maintenance of normal physiology  such as memory function, and its dysregulation/dysfunction has been implicated in a variety of neurological and  psychiatric  disease,  especially  in  cognitive  impairments  associated  with  Alzheimer’s  disease  (AD)  and  schizophrenia. The muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs) are important targets for drug development in  AD  and  schizophrenia.  Agonists  at  the  orthosteric  or  allosteric  sites  of  the  M1  subtype  receptor  are  currently  under development as drugs for the treatment of cognitive deficits. Positron Emission Tomography (PET) is a  non-­invasive imaging technique that allows the in vivo investigation of neuroreceptors in the living body and in  receptor  occupancy  studies  of  emerging  drugs.    The  availability  of  PET  imaging  agents  selective  for  the  M1  AChR  will  provide  a  non-­invasive  biomarker  to  interrogate  this  receptor  subtype  in  vivo  in  humans  and  gain  insights  into  its  function  and  dysfunction  in  diseases.  Further,  PET  imaging  with  an  M1  AChR  selective  radiotracer can be used as an in vivo biomarker to assess target engagement and correlate target occupancy,  dose exposure and therapeutic response of emerging M1 AChR-­targeting drugs in clinical trials, thus aiding the  development of novel therapeutic agents.  There have been no prior reports of validated, selective PET radiotracers for use in humans to image M1  AChR. We are the first to carry out the radiosynthesis of a selective M1 AChR radiotracer, 11C-­EMO, and  evaluated it in non-­human primates. Further we have performed preliminary characterization of this novel PET  radiotracer in humans and demonstrated its usefulness to image and quantify M1 AChR availability in the  brain. In this application, we propose to fully validate 11C-­EMO for the imaging and quantification of M1 AChR  in humans and for detection of changes in synaptic acetylcholine concentrations. Our ultimate goal is to  provide the biomedical imaging community with an optimal, selective PET radiotracer for in vivo imaging of M1  AChR in humans. The development and successful deployment of a suitable PET imaging agent for M1 AChR  will enable, for the first time, the in vivo investigation of this receptor subtype in psychiatric and neurological  diseases, and drug occupancy studies of emerging M1 AChR targeting therapeutic agents.

乙酰胆碱神经递质系统在维持正常生理学中起着重要作用 例如记忆功能及其功能障碍/功能障碍已在多种神经系统中隐含 精神病，尤其是与阿尔茨海默氏病（AD）和 精神分裂症。毒蕈碱乙酰胆碱接收器（MACHR）是药物开发的重要靶标 广告和精神分裂症。 M1亚型接收器的正构或变构位点的激动剂目前是 作为治疗认知缺陷的药物的发展。正电子发射断层扫描（PET）是 非侵入性成像技术允许神经受体在活体和在体内投资 新兴药物的受体占用研究。宠物成像剂的可用性选择M1 ACHR将提供一种非侵入性生物标志物，以询问人类体内的接收器亚型并获得 洞察其功能和疾病功能障碍。此外，使用M1 ACHR选择性的PET成像 radiotracer可以用作体内生物标志物，以评估目标参与并将目标占用率相关联， 在临床试验中，新兴的M1 ACHR药物的剂量暴露和治疗反应，从而有助于 新型治疗剂的开发。 没有事先报道有验证的选择性宠物放射性示例用于人类图像M1 Achr。我们是第一个进行选择性M1 ACHR radiotracer，11C-Emo的放射性合成的人， 在非人类的素数中对其进行了评估。此外，我们还进行了这个小说宠物的初步表征 人类中的radiotracer，并证明了其对图像和量化M1 ACHR的有用性 脑。在此应用中，我们建议对M1 ACHR的成像和定量进行完全验证11C-EMO 在人类中，用于检测突触乙酰胆碱浓度的变化。我们的最终目标是 为生物医学成像社区提供最佳的选择性宠物放射性示踪剂，用于M1的体内成像 人类的achr。 M1 ACHR的合适宠物成像剂的开发和成功部署 将首次实现该接受者亚型在精神病和神经系统上的体内投资 新兴的M1 ACHR靶向治疗剂的疾病和药物占用研究。