Myosin II regulation of actin dynamics and the selective vulnerability of methamphetamine- and opioid-associated memory

肌球蛋白 II 调节肌动蛋白动力学以及甲基苯丙胺和阿片类药物相关记忆的选择性脆弱性

• 批准号: 9916255
• 负责人: Courtney A Miller
• 金额: $ 72.16万
• 依托单位: SCRIPPS FLORIDA
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-12-15 至 2024-11-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9916255
• 关键词: AODD relapse; Actins; Address; Amphetamines; Amygdaloid structure; Behavior; Behavior Therapy; Brain; Brain region; Cell Culture Techniques; Clinical; Cocaine; Cytoskeletal Modeling; Cytoskeleton; Data; Dendritic Spines; Development; Disease; Dopamine; Drug usage; Food; Funding; Genetic; Heroin; Hippocampus (Brain); Image; Individual; Investigation; Knowledge; Learning; Literature; Memory; Memory impairment; Mental disorders; Methamphetamine; Mission; Morphine; Motivation; Myosin ATPase; Myosin Type II; National Institute of Drug Abuse; National Institute of Mental Health; Nature; Neuromodulator; Neuromodulator Receptors; Neurons; Nicotine; Opioid; Pharmaceutical Preparations; Pharmacology; Pharmacotherapy; Phosphoric Monoester Hydrolases; Phosphorylation; Phosphotransferases; Population; Post-Traumatic Stress Disorders; Predisposition; Preparation; Proteins; Regulation; Relapse; Research; Retrieval; Rewards; Risk Factors; Role; Self Administration; Signal Transduction; Slice; Smoke; Specificity; Structure; Synapses; Synaptic plasticity; Therapeutic; Time; Tissues; Training; United States National Institutes of Health; Vertebral column; Work; base; cell motility; classical conditioning; depolymerization; drug abuse vulnerability; drug of abuse; fear memory; in vivo; inhibitor/antagonist; innovation; methamphetamine effect; methamphetamine use; methamphetamine user; neural circuit; new therapeutic target; non-muscle myosin; novel therapeutics; opioid use; polymerization; postsynaptic; prevent; public health relevance; recruit; relapse risk; response; stimulant abuse; substance abuse prevention; therapeutic target; two-photon

PROJECT SUMMARY  There are no pharmacotherapies for stimulant abuse, including methamphetamine (METH) and relapse rates  are high. Relapse triggered by reminders of drug use is a particular challenge to prevent, as the underlying  memories exert a powerful motivational influence over behavior and represent a lifelong relapse risk factor.  Learning is supported by structural plasticity in dendritic spines, driven by training-­induced actin polymer-­ ization. Memory stability is subsequently achieved by arresting actin dynamics, stabilizing the cytoskeleton. As  a result, memory is impervious to actin depolymerization within minutes of learning. However, prior work in the  lab discovered that the actin cytoskeleton supporting METH memories remains uniquely dynamic in the  amygdala long after training. This enables selective, retrieval-­independent disruption of METH-­associated  memories and drug seeking with a single administration of an actin depolymerizer. Because actin’s critical  roles in the body limit its therapeutic potential, focus shifted to nonmuscle myosin II (NMII), a direct driver of  learning-­stimulated actin polymerization in spines. The effect of NMII inhibition is specific to the amygdala and  METH. Indeed, NMII inhibition has no effect on METH memories when other regions of the drug-­memory  neural circuit are targeted and there is no similar retrieval-­independent effect on memories for fear, food  reward or other drugs of abuse, including opioids. Genetic and pharmacologic targeting of NMII established it  is a viable therapeutic target and an NIH-­funded medication development project for a clinically safe NMII  inhibitor is underway (UH3 NS096833). However, fundamental knowledge needed to understand and further  leverage this specificity is lacking. This will be addressed through the central hypothesis in this new project:  that METH-­associated memories are uniquely supported in the amygdala by NMII, leaving those memories  selectively vulnerable to disruption long after learning, even when other associative learning is introduced. The  focus of this application is two-­fold: (1) The key mechanistic question regarding the specific requirement of  the amgydala, actin-­NMII and METH for selective memory storage disruption will be addressed. For this, the  impact of METH-­related neuromodulators (Aim 1), as well as NMII phosphorylation and interacting partners  (Aim 2) will be studied on NMII-­dependent BLA synaptic actin dynamics and METH-­associated memory, with a  focus on factors that are unique to METH and the BLA. Once identified, the mechanism(s) responsible could  be harnessed to render relapse-­inducing memories for other drugs of abuse vulnerable to disruption. (2)  Because most individuals with METH use disorder use multiple substances, including opioids, it is necessary  to determine the impact of polydrug administration on METH memory susceptibility to NMII inhibition.  Preliminary data indicate that METH confers susceptibility to previously impervious opioid associations.  Technically innovative approaches will be employed throughout the project, spanning from single synapse  manipulations in live tissue slices to memory-­based self-­administration studies.

项目概要 没有针对兴奋剂滥用的药物疗法，包括甲基苯丙胺 (METH) 和复发率。 由吸毒提醒引发的复发是一个特别需要预防的挑战，因为其根本原因是。 记忆对行为产生强大的动机影响，并且是终生复发的风险因素。 学习由树突棘的结构可塑性支持，由训练诱导的肌动蛋白聚合物驱动。 随后通过抑制肌动蛋白动力学、稳定细胞骨架来实现记忆稳定性。 结果，记忆在学习后几分钟内就不会受到肌动蛋白解聚的影响。 实验室发现支持 METH 记忆的肌动蛋白细胞骨架在 杏仁核在训练后很长时间内。这使得与 METH 相关的选择性、独立于检索的中断成为可能 肌动蛋白解聚剂的单次给药可以增强记忆和药物寻找，因为肌动蛋白至关重要。 体内的作用限制了其治疗潜力，焦点转移到非肌肉肌球蛋白 II (NMII)，它是 NMII 抑制作用对杏仁核和棘突中学习刺激的肌动蛋白聚合具有特异性。 事实上，当药物记忆的其他区域被抑制时，NMII 抑制对 METH 记忆没有影响。 神经回路是有针对性的，对恐惧、食物的记忆没有类似的独立于检索的影响 奖励或其他滥用药物，包括阿片类药物，NMII 的遗传和药理学靶向确立了这一点。 是一个可行的治疗目标，也是 NIH 资助的临床安全 NMII 药物开发项目。 抑制剂位于地下（UH3 NS096833）但是，需要了解和进一步了解基础知识。 缺乏这种特异性。这将通过这个新项目的中心假设来解决： 与 METH 相关的记忆在杏仁核中由 NMII 独特地支持，从而留下这些记忆 即使引入了其他联想学习，在学习后很长时间内也有选择性地容易受到干扰。 本申请的重点有两个：(1) 关于具体要求的关键机械问题 amgydala、actin-NMII 和 METH 用于选择性记忆存储中断将得到解决。 METH 相关神经调节剂（目标 1）以及 NMII 磷酸化和相互作用伙伴的影响 （目标 2）将研究 NMII 依赖性 BLA 突触肌动蛋白动力学和 METH 相关记忆，并具有 重点关注 METH 和 BLA 特有的因素 一旦确定，相关机制可能会负责。 被利用来使其他滥用药物的复发记忆容易受到破坏（2）。 由于大多数患有冰毒使用障碍的人会使用多种物质，包括阿片类药物，因此这是必要的。 确定多种药物给药对 NMII 抑制的 METH 记忆敏感性的影响。 初步数据表明，冰毒使人们对以前不渗透的阿片类药物关联更加敏感。 整个项目将采用从单个突触开始的技术创新方法。 对活体组织切片的操作到基于记忆的自我管理研究。