Understanding CDK1 Function and Cancer Vulnerabilities

了解 CDK1 功能和癌症脆弱性

基本信息

  • 批准号:
    10736617
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 48.39万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-06-13 至 2028-05-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary/Abstract Precision therapies for aggressive or metastatic cancers, while offering the promise of greater efficacy and less toxicity, rarely achieve durable responses and only modestly extend a patient's life. The major limitation to these approaches is that cancer cells evolve and alternate signaling pathways can compensate for pathways blocked with targeted therapies, i.e. multiple alternative mechanisms to activate the EGFR/RAS/MAPK pathway lead to a "whack-a-mole" approach with serial treatment with different kinase inhibitors. Cyclin-dependent kinases (CDKs) are a conserved family of protein kinases that play a central role in regulating the eukaryotic cell cycle. CDK1 in conjunction with its activating subunit, Cyclin B, plays a critical role in permitting cells to enter mitosis, coordinates the events required for faithful mitotic progression and chromosome segregation. To our knowledge, CDK1/B activity is essential for all cells to proliferate and there are no alternative pathways to bypass the requirement for CDK1. We hypothesize that CDK1 is an ideal therapeutic target in the context of specific oncogenic signaling pathways which result in an abortive cell cycle program, such as cell death or senescence, while non-tumor cells are only transiently arrested. Until now, specific inhibitors of CDK1 have not existed, limiting our ability to discover the underlying mechanisms of CDK1 inhibition as a cancer therapy. Our lab developed a novel engineered mouse, using a chemical-genetic approach, that allows us to inhibit CDK1 selectively and reversibly in normal and oncogene transformed cells, or in the context of transgenic tumor models. Our aims will define the mechanisms through which CDK1 elicits growth arrest and senescence (Aim 1), regulates the unfolded protein response (Aim 2), and how CDK1 inhibition and other therapeutics can be best combined to block tumor growth (Aim 3). We bring together a team with a track record of innovative research in oncogene signaling and cell cycle regulation (Andrei Goga); expertise in chemical biology and analog-sensitive kinases (Kevan Shokat); in vivo studies of senescence (Anil Bhushan) and expertise in mechanisms of regulation of the unfolded protein response (UPR). We hypothesize that CDK1 controls previously unexplored cellular processes which can be exploited for tumor-specific vulnerabilities. Such discoveries will hasten the clinical translation of CDK1 inhibitors for a broad variety of human cancers.
项目摘要/摘要 侵略性或转移性癌症的精确疗法,同时提供更大效力的承诺 而且毒性较小,很少实现耐用的反应,并且只能适度延长患者的寿命。专业 这些方法的限制是癌细胞的发展和替代信号通路可以补偿 用靶向疗法阻塞的途径,即多种替代机制激活 EGFR/RAS/MAPK途径通过不同激酶的串行处理导致“ whack-a-a摩尔”方法 抑制剂。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKS)是蛋白激酶的保守家族,起着核心作用 在调节真核细胞周期中。 CDK1与其激活亚基Cyclin B结合使用,扮演着关键 在允许细胞进入有丝分裂的作用,协调忠实有丝分裂进展所需的事件和 染色体分离。据我们所知,CDK1/B活性对于所有细胞增殖至关重要 没有绕过CDK1要求的替代途径。我们假设CDK1是理想的 在特定的致癌信号通路的情况下,治疗靶标会导致流产的细胞周期 程序,例如细胞死亡或衰老,而非肿瘤细胞仅暂时捕捉。到目前为止, CDK1的特定抑制剂尚不存在,限制了我们发现CDK1的潜在机制的能力 抑制作作为癌症疗法。我们的实验室使用化学基因开发了一种新型工程鼠标 方法,这使我们能够在正常和癌基因转化的细胞中有选择地和可逆地抑制CDK1, 或在转基因肿瘤模型的背景下。我们的目标将定义CDK1引起的机制 生长停滞和衰老(AIM 1),调节展开的蛋白质反应(AIM 2)以及CDK1如何 抑制作用和其他治疗剂可以最好地合并以阻断肿瘤的生长(AIM 3)。我们汇集了一个 团队具有癌基信号传导和细胞周期法规(Andrei Goga)创新研究的记录; 化学生物学和模拟敏感激酶的专业知识(Kevan Shokat);体内衰老研究 Bhushan)和在未折叠蛋白反应(UPR)调节机制方面的专业知识。我们假设 CDK1控制以前未开发的细胞过程,可以利用用于肿瘤特异性 漏洞。这样的发现将加快CDK1抑制剂的临床翻译 人类癌。

项目成果

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