Developing tools for calcium imaging in ITPR2-linked liver pathogenesis

开发 ITPR2 相关肝脏发病机制的钙成像工具

基本信息

  • 批准号:
    10727998
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 15.6万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-09-01 至 2024-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The liver is a vital organ, central to metabolic functions. Intracellular Ca2+ is a major regulator of cellular events affecting liver functions. The major Ca2+ release channels present in liver are the inositol 1, 4, 5-triphosphate (IP3) receptors (ITPR). Of the three ITPR isoforms, ITPR1 and ITPR2 are expressed in hepatocytes. ITPR1 expression corresponds to ~20% of total ITPR present making ITPR2 the principal Ca2+ release entity in liver. ITPR2 has been linked to key liver functions like bile formation, liver regeneration and hepatocyte proliferation. Reduced ITPR2 expression has been observed in a rat model of non-alcoholic fatty liver disease. The importance of ITPR2 as a Ca2+ release channel with downstream effects on liver functions has become even more interesting with the emergence of ER-mitochondria contacts (ERMC). We have previously shown that ITPR2 has been the most effective in local Ca2+ transfer at ERMC in cell lines. Recent studies indicate ERMC mediated local signaling and Ca2+ transfer to be associated with metabolic disorders involving liver. In summary, broad evidence indicates a fundamental role of ITPR2 in various liver functions, which are likely directly relevant for ITPR2-linked human diseases, but the underlying mechanisms remained difficult to study in physiological models. To solve this problem, we propose to create a novel toolkit that includes a genetic mouse model combined with viral delivery of fluorescent protein reporters for recording global and local cytoplasmic and mitochondrial Ca2+ signaling. We intend to introduce tools in the form of inducible and liver-specific ITPR2KO mouse model and subject hepatocytes to intracellular and intra-organellar Ca2+ measurements which will enable understanding the function of ITPR2 in Ca2+ signaling pertaining to liver physiology. We intend to deliver fluorescent cytoplasmic and mitochondrial Ca2+ probes with liver-targeted adeno-associated virus 8 (AAV8) that will allow intra-vital imaging to monitor spontaneous and agonist induced Ca2+ changes in live liver tissue. Furthermore, to study the ERMC local signaling we have developed drug-inducible synthetic ER-mitochondria linker constructs tagged with Ca2+ sensing fluorescent proteins. In order to understand the role of ITPR2 in ERMC structure and functions in the context of liver physiology, we plan to express the synthetic linkers in the inducible ITPR2KO mouse model. Thus, our project will yield a novel toolkit to study ITPR2 in the context of both global and local cytoplasmic and mitochondrial Ca2+ signaling that is expected to be broadly useful for determining the outcome of ITPR2 mutations and other ITPR2-linked conditions in physiological models.
肝脏是重要器官,是代谢功能的核心。细胞内Ca2+是 影响肝功能的细胞事件。肝脏中存在的主要CA2+释放通道是 肌醇1、4、5-三磷酸(IP3)受体(ITPR)。在三个ITPR同工型中,ITPR1和ITPR2 用肝细胞表达。 ITPR1表达式对应于总数占ITPR的约20% 使ITPR2成为肝脏中的主要Ca2+释放实体。 ITPR2已链接到关键肝脏 诸如胆汁形成,肝脏再生和肝细胞增殖等功能。减少ITPR2 在非酒精性脂肪肝病的大鼠模型中已经观察到了表达。重要性 ITPR2作为CA2+释放通道具有对肝功能的下游影响 ER-线粒体接触(ERMC)的出现更有趣。我们以前有 表明ITPR2在细胞系中ERMC的局部Ca2+转移中最有效。最近的 研究表明ERMC介导的局部信号传导和Ca2+转移与代谢有关 涉及肝脏的疾病。总之,广泛的证据表明ITPR2的基本作用 在各种肝功能中,可能与ITPR2连接的人直接相关 疾病,但潜在的机制仍然很难研究 型号。为了解决这个问题,我们建议创建一个包括遗传的新型工具包 小鼠模型与荧光蛋白报道器的病毒递送一起记录 全球和局部细胞质和线粒体Ca2+信号传导。我们打算介绍工具 以诱导和肝特异性ITPR2KO小鼠模型和受试者的肝细胞形式 细胞内和孔内CA2+测量值,这将使能够理解该功能 与肝生理有关的Ca2+信号传导中的ITPR2。我们打算提供荧光 具有肝靶向腺相关病毒8(AAV8)的细胞质和线粒体Ca2+探针 这将允许重要的内成像监测自发和激动剂诱导的Ca2+现场变化 肝组织。此外,为了研究ERMC局部信号,我们已经开发了可诱导的药物 用Ca2+传感荧光蛋白标记的合成ER-线粒体接头构建体。在 为了了解ITPR2在ERMC结构中的作用和在肝脏中的功能 生理学,我们计划在诱导ITPR2KO小鼠模型中表达合成的接头。 因此,我们的项目将在全球和本地的背景下产生一个新的工具包来研究ITPR2 细胞质和线粒体Ca2+信号传导预期对于确定 在生理模型中,ITPR2突变的结果和其他ITPR2连接的条件。

项目成果

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