Viral respiratory infections in a tracheostomy cohort: Microbiome-host interplay

气管造口队列中的病毒性呼吸道感染:微生物组与宿主的相互作用

基本信息

  • 批准号:
    10709010
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 86万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-09-21 至 2026-07-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY / ABSTRACT Children with tracheostomy and home ventilation have an annual mortality rate of 5%, and have the highest healthcare utilization and costs of all U.S. children, with annual hospital charges that exceed $2.5 billion. ARIs are the #1 cause of death and hospitalization in this very high-risk population of healthcare superutilizers. Yet, little is known about the pathophysiology of these ARIs, the mechanisms underlying their severity, and no treatment pathways exist. Our long term goal is to address these knowledge gaps by refining the “one pathogen-one disease” ARI paradigm to a more ecosystem-wide approach to ARI pathobiology in order to develop more precise ARI treatment strategies for this population. The objective of this study is to determine the dynamics – within the airway ecosystem – of the microbiome and host response during viral ARI and their contribution to ARI severity. The rationale is that while most ARIs are viral, viruses infect airways colonized with functional bacteria. In a previous tracheostomy study we found blooms (i.e., higher relative abundance) of a colonizing bacterium during a viral ARI. However, it remains unclear if these blooms represent infections requiring antibiotics or are associated with ARI severity. Our cross-sectional results and those of others show children with dominance of specific microbiota compositions are associated with increased viral ARI severity. We now extend this work by applying metatranscriptomic (microbial function) and transcriptomic (host response) approaches to tracheal aspirates collected longitudinally over an 18-month period from children with tracheostomy and home ventilation. In the first 6 months of our 1-year R56 AI163013 (Mansbach, PI) high- priority award, site teams at 11 U.S. hospitals will complete enrollment of 300 children with a tracheostomy and home ventilation. In late February 2022, these children will begin 6 months of specimen collection. With the expertise of the Emergency Medicine Network (EMNet) and the support of the Pediatric Acute Lung Injury & Sepsis Investigators (PALISI) network, we now seek to complete the remaining 4 years of work, including 12 more months of specimen collection. Using tracheal aspirates collected ~1 week before and at the onset (i.e., day 1) of ARI, we plan to complete 3 Specific Aims. In Aim 1 we will determine if specific bacterial blooms are related to higher viral ARI severity. In Aim 2 we will determine the mechanisms underlying colonizing bacteria becoming pathogenic and how bacterial blooms contribute to viral ARI severity. In Aim 3 we will determine if bacterial blooms are related to the airway host response and viral ARI severity. Our pilot data demonstrate compelling support for our hypotheses. This study has >80% power for all aims, validates the results in a generalizable independent cohort, and creates a robust biorepository from multiple body sites to test future hypotheses. Results from this study will provide fundamental insights into ARI pathophysiology and mechanisms underlying ARI severity including how the airway microbiome relates to bacterial blooms and host responses in this very high-risk population. Ultimately, these results will inform ARI treatment strategies.
项目概要/摘要 接受气管切开和家庭通气的儿童年死亡率为 5%,且死亡率最高 所有美国儿童的医疗保健利用率和费用,每年的 ARI 费用超过 25 亿美元。 是医疗保健超级利用者的高风险人群中死亡和住院的第一大原因。 人们对这些 ARI 的病理生理学及其严重程度的机制知之甚少,也没有 我们的长期目标是通过完善“一个”来解决这些知识差距。 一种病原体疾病”ARI 范式转变为更全生态系统的 ARI 病理学方法,以便 为该人群制定更精确的 ARI 治疗策略 本研究的目的是确定。 病毒性 ARI 期间微生物组和宿主反应的动态(气道生态系统内)及其 其原因在于,虽然大多数急性呼吸道感染是病毒性的,但病毒会感染定植的呼吸道。 在之前的气管造口术研究中,我们发现了功能性细菌的繁殖(即相对丰度较高)。 然而,目前尚不清楚这些水华是否代表感染。 需要抗生素或与 ARI 严重程度相关。我们和其他人的横断面结果显示。 特定微生物群组成占主导地位的儿童与病毒性急性呼吸道感染严重程度增加有关。 我们现在通过应用元转录组学(微生物功能)和转录组学(宿主 反应)在 18 个月内纵向收集患有以下疾病的儿童的气管抽吸物的方法 在我们的 1 年 R56 AI163013(曼斯巴赫,PI)的前 6 个月,进行气管切开术和家庭通气。 优先奖,美国 11 家医院的现场团队将完成 300 名接受气管切开术的儿童的登记, 2022 年 2 月下旬,这些孩子将开始为期 6 个月的标本采集。 急诊医学网络 (EMNet) 的专业知识以及儿科急性肺损伤和 败血症调查员 (PALISI) 网络,我们现在寻求完成剩余 4 年的工作,包括 12 年 使用在发病前约 1 周和发病时收集的气管抽吸物(即, ARI 的第 1) 天,我们计划完成 3 个具体目标,在目标 1 中,我们将确定是否存在特定的细菌繁殖。 在目标 2 中,我们将确定细菌定植的机制。 在目标 3 中,我们将确定细菌繁殖是否会导致病毒性 ARI 严重程度。 我们的试点数据表明,细菌繁殖与呼吸道宿主反应和病毒性呼吸道感染的严重程度有关。 这项研究对所有目标都有 >80% 的功效,验证了结果。 可推广的独立队列,并从多个身体部位创建一个强大的生物存储库来测试未来 这项研究的结果将为 ARI 病理生理学和 ARI 严重程度的潜在机制,包括气道微生物群与细菌繁殖和宿主的关系 最终,这些结果将为 ARI 治疗策略提供参考。

项目成果

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