Understanding the pathway that links lipopolysaccharide (LPS) to mitochondrial function using a novel mouse model

使用新型小鼠模型了解连接脂多糖 (LPS) 与线粒体功能的途径

基本信息

  • 批准号:
    9068921
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 19.56万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2015-05-10 至 2017-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): Innate immune recognition of microbial products plays a critical role in protection from infection by bacteria and viruses. It is now appreciated tat mitochondria participate in the response to innate immune recognition in various ways. Mitochondria have been described as hubs for innate immune signaling, acting as scaffolds for signaling complex assembly. Moreover, accumulating evidence suggests that cellular metabolism and energetics, which are largely mediated by mitochondria, play a critical role in activation and function of innate immune cells. This laboratory has identified a mitochondrial protein, ECSIT (Evolutionarily Conserved Signaling Intermediate in Toll pathways), which appears to have both bioenergetic and immune functions. In this proposal, the aim is to develop a genetic model to attain a better understanding of how ECSIT links TLR activation with downstream mitochondrial functions in immune cells. ECSIT was originally identified as a component of the NF-κB signaling pathway downstream of the Toll/IL-1 receptors. It has since been shown that ECSIT is required for assembly of complex I of the mitochondrial oxidative phosphorylation system (OXPHOS), as well as for efficient respiration. In addition, a recent paper from this laboratory demonstrated that ECSIT also controls the production of mitochondrial reactive oxygen species (mROS) following engagement of TLRs 1, 2 and 4, and that this mROS is essential for efficient killing of phagocytosed bacteria. To date, these findings appear to be the first to describe direct communication between TLRs and mitochondria. To further study the role of ECSIT in mediating TLR signaling to the mitochondria, a traditional ECSIT KO mouse was generated; however, ECSIT deletion resulted in embryonic lethality. To overcome the consequent difficulty in studying the physiological function of ECSIT, conditionally-targeted ECSIT knock-out (CKO) mice have been generated. In this proposal, the intent is to develop and characterize the ECSIT CKO mouse, and then utilize this model to determine how LPS signaling through ECSIT regulates mitochondrial function. Specifically, experiments are proposed to characterize the ECSIT CKO mice under steady-state conditions and in response to LPS exposure (R21), as well as to utilize the ECSIT CKO model to define the role of ECSIT in linking LPS/TLR signaling to downstream mitochondrial function(s) (R33).
 描述(由申请人提供):微生物产物的先天免疫识别在防止细菌和病毒感染方面发挥着关键作用,现在人们认识到线粒体以多种方式参与对先天免疫识别的反应。此外,越来越多的证据表明,细胞代谢和能量学(主要由线粒体介导)在先天免疫细胞的激活和功能中发挥着关键作用。该实验室已经鉴定出一种线粒体蛋白 ECSIT(Toll 通路中的进化保守信号中间体),它似乎具有生物能量和免疫功能。在本提案中,目的是开发一种遗传模型,以更好地了解 ECSIT 如何相互联系。 ECSIT 最初被认为是 Toll/IL-1 受体下游 NF-κB 信号通路的一个组成部分。是线粒体氧化磷酸化系统 (OXPHOS) 复合物 I 的组装以及有效呼吸所必需的。此外,该实验室最近的一篇论文表明,ECSIT 还可以控制参与后线粒体活性氧 (mROS) 的产生。 TLRs 1、2 和 4,并且这种 mROS 对于有效杀死吞噬细菌至关重要。 似乎是第一个描述 TLR 和线粒体之间直接通讯的人。由于研究 ECSIT 的生理功能存在困难,因此产生了条件靶向 ECSIT 敲除(CKO)小鼠。本提案的目的是开发和表征 ECSIT CKO 小鼠。然后利用该模型来确定 LPS 信号如何通过 ECSIT 调节线粒体功能。具体而言,建议进行实验来表征稳态条件下的 ECSIT CKO 小鼠和对 LPS 暴露的反应 (R21),以及利用 ECSIT CKO 模型。定义 ECSIT 在将 LPS/TLR 信号传导与下游线粒体功能联系起来方面的作用 (R33)。

项目成果

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