Shear Stress and Endothelial Pathophysiology in Intracranial Atherosclerosis

颅内动脉粥样硬化的剪切应力和内皮病理生理学

基本信息

  • 批准号:
    10341054
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 61.17万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-02-01 至 2025-01-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT The overall goal of this proposal is to establish that the focal region of low shear stress (0-4 dyne/cm2) immediately downstream or in the post-stenotic segment of ICAD is a marker of atherogenesis, providing a therapeutic target for anti-inflammatory or anti-thrombotic interventions. Our central hypothesis is that post- stenotic low shear stress associated with atherogenic endothelial pathophysiology provides a rational basis for precision medicine of ICAD. Our preliminary data on low shear stress in these regions within SAMMPRIS confirm the potential influential role of shear stress associated with endothelial pathophysiology recognized in systemic atherosclerosis, yet extended to the cerebral circulation for the first time. Our three independent specific aims leverage an ongoing, invaluable collaboration and the unmatched quality of the SAMMPRIS data archive. The Neurovascular Imaging Research Core at UCLA will conduct the prospective experiments to validate focal low shear stress measured on CTA CFD of MCA ICAD with detailed anatomical flow models created from the same source images, with co-registered flow measured on 4D MRA [SA-1]. This step enables us to use these validated flow models to directly observe flow vortices and adjacent low shear stress on particle image velocimetry under microscopy [SA-1]. These validated MCA flow models serve as a scaffold for endothelium, where the cell morphology, expression of VCAM-1 and platelet aggregation can be studied [SA- 2]. The clinical relevance of post-stenotic low shear stress (0-4 dyne/cm2) in these 50 MCA lesions will be corroborated via comparison with CTA CFD of the contralateral homologous segment [SA-3]. Associations of this clearly defined potential therapeutic target of post-stenotic low shear stress will be examined with respect to other clinical variables and subsequent neurological outcomes in SAMMPRIS [SA-3]. These observations will be similarly conducted across all 140 SAMMPRIS CTA CFD subjects to investigate the generalizability of non-invasive CTA CFD in other arterial lesion sites [SA-3]. All image post-processing, CTA CFD, 4D MRA, 3D printing and biological assays of endothelial pathophysiology will be conducted at UCLA, where we have pioneered this workflow. The collaboration and guidance of the WASID and SAMMPRIS trial leadership is an important element of this new approach to ICAD that employs the statistical expertise at Emory of these landmark trials and their detailed imaging and clinical analyses. Our extensive preliminary work reflecting collaborative expertise on a novel imaging and biological framework, coupled with intensive experience linking the SAMMPRIS imaging and clinical datasets, provide a logical extension of knowledge on atherogenic low shear stress into the cerebral circulation.
项目概要/摘要 该提案的总体目标是建立低剪切应力(0-4 达因/cm2)的焦点区域 紧邻 ICAD 下游或狭窄后段是动脉粥样硬化形成的标志,提供了 抗炎或抗血栓干预的治疗靶点。我们的中心假设是,后 与致动脉粥样硬化内皮病理生理学相关的狭窄低剪切应力提供了合理的基础 ICAD精准医学。我们关于 SAMMPRIS 内这些区域的低剪切应力的初步数据 证实剪切应力与内皮病理生理学相关的潜在影响作用 全身动脉粥样硬化,首次扩展到脑循环。我们三个独立 具体目标利用持续的、宝贵的合作和 SAMMPRIS 数据的无与伦比的质量 档案。加州大学洛杉矶分校的神经血管成像研究核心将进行前瞻性实验 使用详细的解剖流动模型验证在 MCA ICAD 的 CTA CFD 上测量的局部低剪切应力 由相同的源图像创建,并在 4D MRA [SA-1] 上测量共同配准的流量。此步骤使 我们使用这些经过验证的流动模型来直接观察流动涡流和颗粒上相邻的低剪切应力 显微镜下图像测速[SA-1]。这些经过验证的 MCA 流动模型可作为支架 内皮细胞,可以研究细胞形态、VCAM-1 表达和血小板聚集 [SA- 2]。这 50 个 MCA 病变中狭窄后低剪切应力(0-4 达因/cm2)的临床相关性将是 通过与对侧同源片段的 CTA CFD 比较得到证实 [SA-3]。协会 这个明确定义的狭窄后低剪切应力的潜在治疗目标将在以下方面进行检查 SAMMPRIS 中的其他临床变量和随后的神经学结果 [SA-3]。这些观察 将对所有 140 个 SAMMPRIS CTA CFD 主题进行类似的研究,以调查以下内容的普遍性 其他动脉病变部位的非侵入性 CTA CFD [SA-3]。所有图像后处理、CTA CFD、4D MRA、3D 内皮病理生理学的打印和生物测定将在加州大学洛杉矶分校进行,我们在那里 开创了这个工作流程。 WASID 和 SAMMPRIS 试验领导层的合作和指导是 这种 ICAD 新方法的重要组成部分采用了埃默里大学的统计专业知识 具有里程碑意义的试验及其详细的成像和临床分析。我们广泛的前期工作反映了 新颖的成像和生物框架的协作专业知识,加上丰富的经验链接 SAMMPRIS 成像和临床数据集提供了动脉粥样硬化低水平知识的逻辑扩展 剪切应力进入脑循环。

项目成果

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