Identification and Characterization of a Novel Regulator of Dopamine Signaling

新型多巴胺信号调节剂的鉴定和表征

基本信息

  • 批准号:
    8822851
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.78万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-04-01 至 2016-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Dopamine (DA) signaling modulates multiple behaviors including patterned motor activity, reward seeking and executive function. The cocaine-sensitive DA transporter (DAT) is a critical determinant of presynaptic DA homeostasis as well as in limiting the actions of DA in space and time. Consequentially, disrupted DA signaling is thought to contribute to risk for multiple brain disorders including schizophrenia, attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD), addiction and Parkinson's disease. Unfortunately, forward genetic approaches that can elucidate the molecular networks impinging on the control of DA signaling and DAT are difficult to implement in mammals. We have found that ablation of the C. elegans dat-1 gene results in a highly-penetrant, DA signaling-dependent, paralysis phenotype when worms are placed in water, a phenotype we term Swimming- Induced Paralysis (Swip). The Swip of dat-1 animals can be rescued by crosses to animals bearing loss of function alleles of cat-1, ortholog of mammalian vesicular monoamine transporters (VMATs), cat-2, which encodes tyrosine hydroxylase, as well as by treatment of animals with the VMAT inhibitor reserpine. Rescue of Swip behavior is also seen when dat-1 animals are crossed to animals lacking a specific, postsynaptic D2-type dopamine receptor (dop-3). Recently, our lab implemented a forward genetic screen to identify Swip lines that can be rescued by reserpine as well as by crosses to other DA signaling mutants. From this screen, I have helped identify animals bearing novel, loss of function dat-1 alleles, as well as mutants that map to loci that lac known contributors to DA signaling. One such mutant, swip13 (vt32), displays reduced DA levels, similar to dat-1 knockout animals, and exhibits resistance to the neurotoxin 6-OHDA, which requires DAT-1 activity for DA neuron import. As Swip is a hyperdopaminergic phenotype, the reduced DA content of swip13 (vt32) animals and loss of 6-OHDA sensitivity suggest that the SWIP13 protein may regulate DAT expression, trafficking or activity. I have recently identified the gene accounting for the swip13 phenotype, and found it to be highly conserved in mammals. Here, I propose to investigate how this swip13 regulates DA signaling in C. elegans with Blakely lab and collaborative studies examining the relatively unstudied swip13 ortholog ERK 7/8.
描述(由申请人提供):多巴胺 (DA) 信号传导调节多种行为,包括模式化运动活动、奖励寻求和执行功能。可卡因敏感的 DA 转运蛋白 (DAT) 是突触前 DA 稳态以及限制 DA 在空间和时间上的作用的关键决定因素。因此,DA 信号传导中断被认为会增加多种脑部疾病的风险,包括精神分裂症、注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、成瘾和帕金森病。不幸的是,能够阐明影响 DA 信号传导和 DAT 控制的分子网络的正向遗传方法很难在哺乳动物中实施。我们发现,当线虫被放入水中时,线虫 dat-1 基因的消融会导致高度渗透性、DA 信号依赖的麻痹表型,我们将这种表型称为游泳诱发麻痹 (Swip)。 dat-1 动物的 Swip 可以通过与具有 cat-1(哺乳动物囊泡单胺转运蛋白(VMAT)的直向同源物、编码酪氨酸羟化酶的 cat-2)功能等位基因丧失的动物杂交以及通过对动物进行治疗来挽救与 VMAT 抑制剂利血平一起使用。当 dat-1 动物与缺乏特定突触后 D2 型多巴胺受体 (dop-3) 的动物杂交时,也可以看到 Swip 行为的拯救。最近,我们的实验室实施了正向遗传筛选,以确定可以通过利血平以及与其他 DA 信号突变体杂交来挽救的 Swip 系。通过这个筛选,我帮助鉴定了携带新颖的、功能丧失的 dat-1 等位基因的动物,以及映射到缺乏 DA 信号传导已知贡献者的基因座的突变体。其中一种突变体 swip13 (vt32) 表现出 DA 水平降低,类似于 dat-1 敲除动物,并且表现出对神经毒素 6-OHDA 的抵抗力,该毒素需要 DAT-1 活性才能导入 DA 神经元。由于 Swip 是一种高多巴胺能表型,swip13 (vt32) 动物的 DA 含量减少和 6-OHDA 敏感性丧失表明 SWIP13 蛋白可能调节 DAT 表达、运输或活性。我最近鉴定了 swip13 表型的基因,并发现它在哺乳动物中高度保守。在这里,我建议与 Blakely 实验室合作研究 swip13 如何调节线虫中的 DA 信号传导,并进行合作研究,检查相对未经研究的 swip13 直系同源物 ERK 7/8。

项目成果

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