Development of superior polymerases for next-generation mRNA therapeutic & vaccine manufacturing

开发用于下一代 mRNA 治疗的优质聚合酶

基本信息

  • 批准号:
    10229603
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 46.93万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2018
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2018-09-17 至 2022-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary/Abstract Messenger ribonucleic acid (mRNA) plays key roles in cells and organisms as a carrier of protein-coding information and as a regulator of gene expression. The pharmaceutical industry has begun to exploit the many natural functions of mRNA to develop novel therapeutics and vaccines, which promise high efficacy and great flexibility in the prevention and treatment of diseases ranging from cancers and infectious diseases such as hepatitis and HIV to genetic diseases such as cystic fibrosis and rare diseases caused by heritable genetic defects. The expanded effort in mRNA therapeutics and mRNA vaccines has created a new demand for mRNA molecules manufactured in large quantities to precise specifications. In particular, the need to create mRNA molecules >1kb in length that are free of unwanted side products, and to incorporate modified nucleotides for more efficient delivery, higher stability and better clinical efficacy, has compounded this manufacturing problem. Although RNAs can be produced enzymatically in vitro with the use of specialized RNA polymerases, the enzymes widely used to produce RNA for R&D purposes are not suited for the demanding specifications that apply to RNA molecules intended for mRNA therapeutics and vaccines. A new class of enzymes, highly optimized for synthesis of long RNAs with specific sequences and structures, need to be created to meet this new demand. In a Phase I feasibility project, Primordial Genetics discovered and tested 53 novel RNA polymerases of which 13 were found to be superior to the current enzymes used for RNA manufacturing. On the strength of our Phase I results, the company began to forge connections to RNA therapeutics companies who are very interested in testing our new enzymes. In the proposed Phase II project, we will improve four of these enzymes, characterize the activity of six improved enzymes in detail, and prepare methods and datasets for using these enzymes for clinical mRNA manufacturing. Our goal is to create enzymes that can meet the varied needs for manufacturing a diversity of mRNA sequences, sizes and chemical structures represented in mRNA vaccines and mRNA therapeutic products under development. The enzymes discovered and improved in this work will be directly useful for mRNA manufacturing applications, and will be licensed or sold to companies developing mRNA vaccines and therapeutics as well as companies building RNA manufacturing capabilities.
项目概要/摘要 信使核糖核酸 (mRNA) 作为细胞和生物体的载体发挥着关键作用 蛋白质编码信息并作为基因表达的调节剂。医药行业有 开始利用 mRNA 的许多天然功能来开发新的疗法和疫苗, 在预防和治疗疾病方面具有高效性和极大的灵活性 从癌症和传染病(如肝炎和艾滋病毒)到遗传性疾病(如 如囊性纤维化和由遗传性基因缺陷引起的罕见疾病。 mRNA 疗法和 mRNA 疫苗领域的不断扩大,创造了新的需求 mRNA 分子按照精确的规格进行大量生产。特别是,需要 创建长度 >1kb 且不含不需要的副产物的 mRNA 分子,并 纳入修饰的核苷酸,以实现更有效的递送、更高的稳定性和更好的临床效果 功效,加剧了这个制造问题。虽然RNA可以产生 使用专门的 RNA 聚合酶在体外进行酶促,这些酶广泛用于 为研发目的生产 RNA 不适合 RNA 的严格规范 用于 mRNA 疗法和疫苗的分子。一类新的酶,高度 需要创建用于合成具有特定序列和结构的长RNA的优化 满足这一新的需求。 在一期可行性项目中,Primordial Genetics 发现并测试了 53 种新型 RNA 其中 13 种聚合酶被发现优于目前用于 RNA 的酶 制造业。凭借我们第一阶段的成果,该公司开始与 对测试我们的新酶非常感兴趣的 RNA 治疗公司。 在拟议的第二阶段项目中,我们将改进其中四种酶,表征 详细了解六种改进酶的活性,并准备使用这些酶的方法和数据集 用于临床 mRNA 制造的酶。我们的目标是创造能够满足各种需求的酶 制造多种 mRNA 序列、大小和化学结构的需求 以正在开发的 mRNA 疫苗和 mRNA 治疗产品为代表。酶 这项工作中的发现和改进将直接用于 mRNA 制造应用, 并将被许可或出售给开发 mRNA 疫苗和疗法以及 建立 RNA 制造能力的公司。

项目成果

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