AAV-Delivered Broadly Neutralizing Antibodies for HIV Suppression

AAV 传递的广泛中和抗体可抑制 HIV

• 批准号: 10229623
• 负责人: Matthew Ryan Gardner
• 金额: $ 24.9万
• 依托单位: EMORY UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-08-16 至 2022-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10229623
• 关键词: Address; Advisory Committees; Anti-Retroviral Agents; Antibodies; Antibody Response; Binding Sites; Biological; Biological Availability; Biophysics; Capsid; Clinical; Clinical Trials; DNA cassette; Dependovirus; Development; Dose; Epitopes; Evolution; Foundations; Future; Gene Transduction Agent; Glycoproteins; Goals; Grant; HIV; HIV Antibodies; HIV Entry Inhibitors; HIV-1; Human; Individual; Infection; Infusion procedures; Intramuscular; Intravenous; Life; Lifting; Liver; Lymphoid Tissue; Macaca; Macaca mulatta; Measures; Mediating; Mentors; Monitor; Mucous Membrane; Mus; Muscle; Patients; Peptides; Pharmaceutical Preparations; Pharmacotherapy; Phase; Plasma; Property; Reporting; Research; Research Personnel; Resistance; Resources; SIV; Science; Solubility; System; Technology; Testing; Therapeutic; Training; Treatment Efficacy; Variant; Viral; Viral Load result; Viremia; Virus; Virus Diseases; Virus Replication; Work; World Health Organization; Writing; adeno-associated viral vector; antiretroviral therapy; base; collaborative environment; experience; human disease; humanized mouse; immunogenic; immunogenicity; improved; insight; neutralizing antibody; nonhuman primate; novel; prevent; programs; promoter; receptor; side effect; simian human immunodeficiency virus; skills; transgene expression; vector; viral DNA; viral RNA; viral rebound

PROJECT SUMMARY    The 2015 UNAIDS report estimates that over 35 million people are infected with HIV.  Despite the lack  of a sterilizing cure, antiretroviral drug therapies (ART) effectively suppress viral replication in infected  individuals.  However, only 17 million infected individuals have access to ART.  Additionally, ART is a  life-­long therapy that requires daily administration and is associated with a range of unwanted side  effects.  Broadly neutralizing antibodies (bNAbs) may be able to supplement or replace ART.  Several  such antibodies have already shown promise in human clinical trials, where a single dose can decrease  viremia in HIV-­1 infected individuals.  However, viral rebound occurs rapidly during treatment as the  bNAb concentration decreases and resistant variants are selected.  Adeno-­associated virus (AAV)  vectors can express bNAbs for years at concentrations capable of limiting viral evolution and  maintaining viral suppression. However, we and other groups have shown the emergence of anti-­drug  antibodies (ADA) to expressed bNAbs that can limit their expression.  In this K99/R00 proposal, I will  address three key questions associated with the use of AAV-­delivered bNAbs in a functional cure. 1)   Which bNAbs have biophysical and neutralization properties consistent with suppressing an  established infection? 2) Can vector and AAV capsid optimization increase bNAb expression and help  limit the host ADA response?  3) Can AAV-­delivered bNAbs suppress an established SHIV infection in  rhesus macaques, obviating the need for ART?  By answering these questions, we will determine how  best to use AAV vectors to treat an AAV infection, and provide insight for investigators using AAV in  other clinical contexts. My research with AAV and HIV-­1 systems and my development of non-­human  primate projects as a Ruth L. Kirschstein Fellow have provided me with the training necessary to  complete these aims.  TSRI provides an outstanding research environment for collaborative science,  especially in the HIV field.  Moreover, I will attend courses offered at TSRI and Cold Spring Harbor that  will provide further training on becoming an independent investigator.  My mentor, Dr. Farzan, along  with my Scientific Advisory Committee consisting of Drs. Ron Desrosiers, Susana Valente and Hyeryun  Choe, are committed to providing me with an excellent training in developing my research goals and  improving my grant writing skills for future R01 submissions.  The skills I acquire during the training  phase will serve as a foundation for my own research program during the independent phase, with the  specific goals of developing new gene-­therapy vectors and applying these vectors to human diseases.

项目摘要   2015年UNAIDS报告估计，超过3500万人感染了艾滋病毒。尽管缺乏 抗逆转录病毒药物疗法（ART）有效抑制感染的病毒复制 个人。但是，只有1700万受感染的人可以使用艺术。另外，艺术是 终身治疗需要日常管理，并且与一系列不必要的一面有关 效果。广泛中和抗体（BNAB）可能能够补充或替代艺术。一些 这种抗体已经在人类临床试验中表现出希望，其中单剂量可以减少 HIV-1感染的个体中的病毒血症。然而，病毒反弹在治疗期间迅速发生 选择BNAB浓度降低并选择抗性变体。腺相关病毒（AAV） 向量可以以限制病毒进化和 保持病毒抑制。但是，我们和其他群体表明了抗药物的出现 抗体（ADA）表达可以限制表达式的bnabs。在这个K99/R00建议中，我将 解决与功能治疗中使用AAV递送的BNAB相关的三个关键问题。 1） 哪些BNAB具有生物物理和中和特性，与抑制 建立感染？ 2）可以矢量和AAV胶囊优化增加BNAB的表达和帮助 限制主机ADA响应？ 3）递送的BNAB可以抑制已建立的SHIV感染 猕猴，消除了对艺术的需求？通过回答这些问题，我们将确定如何 最好使用AAV矢量来治疗AAV感染，并为调查人员提供AAV的见解 其他临床环境。我对AAV和HIV-1系统的研究以及非人类的发展 作为露丝·柯希斯坦（Ruth L. Kirschstein）研究员的灵长类动物项目为我提供了必要的培训 完成这些目标。 TSRI为协作科学提供了杰出的研究环境， 特别是在艾滋病毒领域。此外，我将参加TSRI和冷泉港提供的课程 将提供有关成为独立调查员的进一步培训。 Mymentor，Farzan博士，沿着 我的科学咨询委员会由Drs组成。罗恩·德斯罗西尔（Ron Desrosiers），苏珊娜·瓦伦特（Susana Valente）和hyeryun 乔（Choe）致力于为我提供出色的培训，以发展我的研究目标和 提高我未来R01提交的赠款写作技巧。我在培训期间获得的技能 阶段将在独立阶段成为我自己的研究计划的基础， 开发新的基因疗法载体并将这些向量应用于人类疾病的具体目标。