AAV-Delivered Broadly Neutralizing Antibodies for HIV Suppression

AAV 传递的广泛中和抗体可抑制 HIV

• 批准号: 10221805
• 负责人: Matthew Ryan Gardner
• 金额: $ 24.9万
• 依托单位: EMORY UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-08-16 至 2022-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10221805
• 关键词: Address; Advisory Committees; Anti-Retroviral Agents; Antibodies; Antibody Response; Binding Sites; Biological; Biological Availability; Biophysics; Capsid; Clinical; Clinical Trials; DNA cassette; Dependovirus; Development; Dose; Epitopes; Evolution; Foundations; Future; Gene Transduction Agent; Glycoproteins; Goals; Grant; HIV; HIV Antibodies; HIV Entry Inhibitors; HIV-1; Human; Individual; Infection; Infusion procedures; Intramuscular; Intravenous; Life; Lifting; Liver; Lymphoid Tissue; Macaca; Macaca mulatta; Measures; Mediating; Mentors; Monitor; Mucous Membrane; Mus; Muscle; Patients; Peptides; Pharmaceutical Preparations; Pharmacotherapy; Phase; Plasma; Property; Reporting; Research; Research Personnel; Resistance; Resources; SIV; Science; Solubility; System; Technology; Testing; Therapeutic; Training; Treatment Efficacy; Variant; Viral; Viral Load result; Viremia; Virus; Virus Diseases; Virus Replication; Work; World Health Organization; Writing; adeno-associated viral vector; antiretroviral therapy; base; collaborative environment; experience; human disease; humanized mouse; immunogenic; immunogenicity; improved; insight; neutralizing antibody; nonhuman primate; novel; prevent; programs; promoter; receptor; side effect; simian human immunodeficiency virus; skills; transgene expression; vector; viral DNA; viral RNA; viral rebound

PROJECT SUMMARY    The 2015 UNAIDS report estimates that over 35 million people are infected with HIV.  Despite the lack  of a sterilizing cure, antiretroviral drug therapies (ART) effectively suppress viral replication in infected  individuals.  However, only 17 million infected individuals have access to ART.  Additionally, ART is a  life-­long therapy that requires daily administration and is associated with a range of unwanted side  effects.  Broadly neutralizing antibodies (bNAbs) may be able to supplement or replace ART.  Several  such antibodies have already shown promise in human clinical trials, where a single dose can decrease  viremia in HIV-­1 infected individuals.  However, viral rebound occurs rapidly during treatment as the  bNAb concentration decreases and resistant variants are selected.  Adeno-­associated virus (AAV)  vectors can express bNAbs for years at concentrations capable of limiting viral evolution and  maintaining viral suppression. However, we and other groups have shown the emergence of anti-­drug  antibodies (ADA) to expressed bNAbs that can limit their expression.  In this K99/R00 proposal, I will  address three key questions associated with the use of AAV-­delivered bNAbs in a functional cure. 1)   Which bNAbs have biophysical and neutralization properties consistent with suppressing an  established infection? 2) Can vector and AAV capsid optimization increase bNAb expression and help  limit the host ADA response?  3) Can AAV-­delivered bNAbs suppress an established SHIV infection in  rhesus macaques, obviating the need for ART?  By answering these questions, we will determine how  best to use AAV vectors to treat an AAV infection, and provide insight for investigators using AAV in  other clinical contexts. My research with AAV and HIV-­1 systems and my development of non-­human  primate projects as a Ruth L. Kirschstein Fellow have provided me with the training necessary to  complete these aims.  TSRI provides an outstanding research environment for collaborative science,  especially in the HIV field.  Moreover, I will attend courses offered at TSRI and Cold Spring Harbor that  will provide further training on becoming an independent investigator.  My mentor, Dr. Farzan, along  with my Scientific Advisory Committee consisting of Drs. Ron Desrosiers, Susana Valente and Hyeryun  Choe, are committed to providing me with an excellent training in developing my research goals and  improving my grant writing skills for future R01 submissions.  The skills I acquire during the training  phase will serve as a foundation for my own research program during the independent phase, with the  specific goals of developing new gene-­therapy vectors and applying these vectors to human diseases.

项目摘要   2015年UNAID报告估计，尽管缺乏艾滋病毒，但有超过3500万人感染了艾滋病毒 通过消毒治疗，抗逆转录病毒药物疗法（ART）有效抑制感染中的病毒复制 但是，只有1700万人可以使用艺术 终身疗法需要日常管理，并与一系列不需要的一面相关 效果大致中和抗体（BNAB）可以替代或替换几种。 这种抗体已经在人类临床试验中显示出希望，整个剂量可以减少 但是，HIV-1的病毒血症在治疗期间迅速发生病毒反弹 BNAB浓度降低并选择抗性变体。 向量可以以能够限制病毒进化和 但是，我们和其他群体都表明了抗药物的出现 抗体（ADA）表示可以限制其表达的BNAB。 解决与功能治疗中使用AAV交付的BNAB相关的三个关键问题。 哪些BNAB具有生物物理和中和特性，与抑制 已建立的感染2）矢量和AAV助攻可以增加BNAB Express 限制主机的响应？ 猕猴，通过回答这些问题来消除对艺术的需求，我们将如何确定 最好使用AAV向量来信任Aavide感染，并为调查人员提供使用AAV的见解 其他临床环境。 作为Arschstein研究员为我提供了必要的培训的灵长类动物项目 完成这些目标。 尤其是在艾滋病毒领域。 将主要培训成为我的导师Farzan博士 我的科学咨询委员会由Drs组成。 乔（Choe）致力于为我提供出色的培训，以发展我的研究目标和 提高我在培训期间获得的R01的赠款技巧 阶段将在独立阶段成为我自己的研究计划的基础，与您一起 开发新的基因疗法载体并将这些向量应用于人类疾病的具体目标。