Multiple mechanisms underlying GR-mediated therapies for fibroplasia of the vocal folds

GR 介导的声带纤维增生治疗的多种机制

基本信息

项目摘要

ABSTRACT The universality of fibrosis as an underlying etiology for many voice disorders stems from a dysregulated reparative response to injury. Key biochemical switches that ultimately lead to decreased dysregulation and a more regenerative healing outcome are ideal targets for intervention. We hypothesize that glucocorticoids (GC) are an ideal treatment as they target multiple aberrant processes following injury including inflammation, neomatrix deposition, epithelial integrity. However, despite the ubiquitous use of GCs in laryngology, practitioners have little insight into the differential characteristics of across GCs and clinical outcomes are variable, likely due to fundamental gaps in our understanding of glucocorticoid biology. We seek to address this void with particular emphasis on the role of the glucocorticoid receptor (GR). We propose to investigate differential GR phosphorylation sites across GCs to provide rationale for clinical utility. Additionally, we recently found GR phosphorylation in response to Transforming Growth Factor (TGF)-β in vitro; these data speak not only to the complexity of fibrosis, but the relevance of therapeutic manipulation of GR in the context of fibrosis. Finally, given that aberrant barrier function is implicated across diseases processes, we will investigate the effects of GCs on VF epithelial structure and function. This investigation is germane; estimates regarding the incidence of voice disorders across the lifespan are not known, but are hypothesized to be higher than the 3-9% of the population figure that is often cited.
抽象的 纤维化的宇宙是许多语音疾病的潜在病因,从对损伤的赔偿反应失调。最终导致失调和更再生愈合结果的关键生化开关是干预的理想目标。我们假设糖皮质激素(GC)是理想的治疗方法,因为它们针对损伤,包括损伤,Neomatrix沉积,上皮完整性的多个异常过程。然而,尽管GC在喉管学中无处不在,但从业者对跨GC和临床结果的差异特征几乎没有深入了解,这可能是由于我们对糖皮质激素生物学的理解的根本差距。我们寻求解决这一空隙,特别着重于糖皮质激素受体(GR)的作用。我们建议研究跨GC的差异GR磷酸化位点,以提供临床实用性的基本原理。此外,我们最近发现,在体外转化生长因子(TGF)-β的响应中,GR磷酸化;这些数据不仅说明了纤维化的复杂性,而且说明了在纤维化背景下对GR的治疗操作的相关性。最后,鉴于跨疾病过程实现异常障碍功能,我们将研究GC对VF上皮结构和功能的影响。这项投资是隐密的;尚不清楚有关整个寿命中语音障碍事件的估计,但假设高于经常被引用的人口数字的3-9%。

项目成果

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