Administrative Supplement for Leigh Syndrome Spectrum Expert Panel Curation

利氏综合征谱专家小组管理的行政补充

基本信息

  • 批准号:
    10225911
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 7.8万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-08-01 至 2021-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY. Mitochondrial disease is a highly phenotypically and genetically heterogeneous group of progressive, multi-system disorders affecting 1 in 4,300 people due to impaired cellular energy metabolism. Many mitochondrial disorders fall within the NICHD high priority clinical domain, which involves a broad spectrum of neurodevelopmental disabilities including autism. The common pediatric mitochondrial disease presentations termed Leigh syndrome (LS) or Leigh-like syndrome (LLS), which can be caused by mutations in approximately 90 genes across both nuclear and mitochondrial genomes, are linked with intellectual and neurodevelopmental disabilities, infection susceptibility that often precipitates neurodevelopmental regression, metabolic strokes in basal ganglia and deep brain structures at any point in childhood including, in some cases, in the newborn period that is associated with primary lactic acidosis from birth and early demise, with an overall 35% mortality in childhood. Establishing an accurate genetic diagnosis of these diverse pediatric mitochondrial encephalopathy syndromes is critically important, as an increasing number have clinical actionability involving initiation or avoidance of specific medications, cofactors, or diets. Accurate diagnosis currently remains challenging, as there is no expertly-curated and comprehensive catalogue of pathogenic LS, LLS, and other gene mutations to guide diagnosis and clinical actionability. Since 2012, the project PIs have co-led the international Mitochondrial Disease Sequence Data Resource (MSeqDR) consortium to organize and curate mitochondrial disease genomic knowledge, analysis and sharing tools, and phenotypes. This organized MSeqDR community structure and committed international expertise is now poised to collaboratively curate genes and variants relevant to the most prevalent and treatable mitochondrial LS and LLS pediatric encephalopathy syndromes using ClinGen resources and curation tools. Aim 1. To complete gene-disease association expert curation for all pediatric mitochondrial encephalopathy syndromes with neurodevelopmental disability in the Leigh and Leigh-like spectrum. We will utilize the ClinGen gene curation tools and frameworks to review the gene-disease relationship for approximately 90 genes that cause LS, LLS, and other pediatric mitochondrial encephalopathy syndromes. We have brought together 32 leading international experts from 11 countries to collaboratively analyze all relevant data and achieve consensus in this important gene-disease curation effort. Aim 2. To expertly curate variants in the most prevalent and treatable pediatric-onset mitochondrial encephalopathy nuclear and mtDNA genes. Nuclear genes causing the most prevalent (SURF1, POLG, FBXL4) and treatable (SLC19A3, BTD, PDSS2, PDHA1, TPK1, ACAD9, ETHE1, HIBCH) pediatric-onset LS and LLS will be prioritized. In addition, our global network of leading mtDNA disease experts will evaluate the mtDNA variant pathogenicity assertions for mtDNA- associated pediatric LS and LLS genes, starting with the 3 most common causes (ATP6, ND5, MT-TL).
项目摘要。线粒体疾病是一个具有高度表型和遗传异质性的群体 由于细胞能量代谢受损,每 4,300 人中就有 1 人受到进行性多系统疾病的影响。 许多线粒体疾病属于 NICHD 高度优先的临床领域,其中涉及广泛的领域 一系列神经发育障碍,包括自闭症。小儿常见线粒体疾病 称为 Leigh 综合征 (LS) 或 Leigh 样综合征 (LLS) 的表现,可能是由基因突变引起的 核基因组和线粒体基因组中大约有 90 个基因与智力和智力有关。 神经发育障碍、感染易感性通常会导致神经发育退化, 童年时期任何时候基底神经节和大脑深部结构的代谢性中风,包括某些儿童 在新生儿期的病例中,与出生和早期死亡的原发性乳酸酸中毒相关, 儿童期总体死亡率为 35%。对这些不同的儿科建立准确的基因诊断 线粒体脑病综合征至关重要,因为越来越多的人患有临床症状 可操作性涉及开始或避免特定药物、辅助因子或饮食。精准诊断 目前仍然具有挑战性,因为没有经过专业策划的全面的致病性 LS 目录, LLS 和其他基因突变可指导诊断和临床可操作性。自2012年以来,项目PI已 共同领导国际线粒体疾病序列数据资源(MSeqDR)联盟组织 并策划线粒体疾病基因组知识、分析和共享工具以及表型。这 有组织的 MSeqDR 社区结构和坚定的国际专业知识现在准备合作 策划与最常见和可治疗的儿科线粒体 LS 和 LLS 相关的基因和变异 使用 ClinGen 资源和管理工具治疗脑病综合征。目标1.完成基因疾病 协会专家对所有小儿线粒体脑病综合征进行管理 Leigh 和 Leigh 样谱系的神经发育障碍。我们将利用 ClinGen 基因 管理工具和框架,用于审查大约 90 个导致疾病的基因的基因与疾病关系 LS、LLS 和其他小儿线粒体脑病综合征。我们汇聚了32位领先者 来自11个国家的国际专家协作分析所有相关数据并达成共识 这项重要的基因疾病治理工作。目标 2. 专业地策划最流行和最流行的变体 可治疗的儿科发病线粒体脑病核和 mtDNA 基因。核基因 引起最普遍的(SURF1、POLG、FBXL4)和可治疗的(SLC19A3、BTD、PDSS2、PDHA1、TPK1、 ACAD9、ETHE1、HIBCH)儿童发病的 LS 和 LLS 将优先考虑。此外,我们的全球网络 领先的线粒体DNA疾病专家将评估线粒体DNA变异的致病性断言 相关的儿科 LS 和 LLS 基因,从 3 个最常见的原因(ATP6、ND5、MT-TL)开始。

项目成果

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