Functional exploration of a deep Mycobacterium tuberculosis phosphoproteome

结核分枝杆菌深层磷酸蛋白质组的功能探索

基本信息

  • 批准号:
    10656957
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 61.73万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-02-03 至 2028-01-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

ABSTRACT Phosphosignaling provides the major conduit for bacterial adaptation. The two component systems (TCSs) have long been viewed as the canonical phosphosignaling systems in bacteria, but increasingly, O- phosphorylation mediated by Ser/Thr kinases is recognized as a relevant bacterial phosphosignaling mechanism as well. We now show that in fact, Mycobacterium tuberculosis (Mtb) has an expansive, distributed, and cooperative O-phosphorylation system of a size and complexity that is typically only associated with eukaryotes. By using a comprehensive STPK loss- and gain-of-function mutant panel and quantitative mass spectrometry, we show that >70% of Mtb proteins are phosphorylated on Ser/Thr/Tyr, identify thousands of individual Ser/Thr kinase substrates, and show that the Ser/Thr kinases collectively control the expression of ~30% of Mtb genes. Here, we will test a new and extensive regulatory connection between the Ser/Thr kinases and the His kinases of the TCSs and test the role of O-phosphorylation on the regulation of transcription factors. As a result of our exhaustive analysis of Mtb phosphorylation, we also obtained the first evidence of Arg phosphorylation in Mtb- the first bacterial Arg phosphoproteome outside of gram-positive bacteria. We will identify the relevant phosphoenzymes and test the idea that pArg functions as a degradation tag for ClpP- mediated proteolysis.
抽象的 磷s信号为细菌适应提供了主要的管道。两个组件系统(TCSS) 长期以来,人们一直被视为细菌中的规范磷酸化系统,但越来越多的O- 由Ser/Thr激酶介导的磷酸化被认为是相关的细菌磷酸化。 机制也是如此。我们现在表明,实际上,结核分枝杆菌(MTB)具有广泛的, 分布式和合作O磷酸化系统的大小和复杂性通常仅相关 与真核生物。通过使用全面的STPK损耗和功能获得突变体面板和定量 质谱法,我们表明> 70%的MTB蛋白在Ser/Thr/Tyr上磷酸化,识别数千个 单个Ser/THR激酶底物的底物,并表明Ser/Thr激酶共同控制 MTB基因的〜30%。在这里,我们将测试Ser/Thr激酶之间的新的广泛调节连接 以及他的TCSS的激酶,并测试O磷酸化对转录调节的作用 因素。由于我们对MTB磷酸化的详尽分析,我们还获得了第一个证据 MTB中的ARG磷酸化 - 革兰氏阳性细菌之外的第一个细菌ARG磷酸蛋白酶。我们将 确定相关的磷酸酶,并测试PARG充当降解标签的想法 介导的蛋白水解。

项目成果

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