Adoptive Transfer of Donor Tregs Specific Against Host Alloantigens for Presentio

针对 Presentio 宿主同种抗原特异性的供体 Tregs 的过继转移

基本信息

  • 批准号:
    9059174
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 54.52万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-08-01 至 2018-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Graft-versus-host disease (GVHD) is the main cause of stem cell transplant-related mortality after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Regulatory T cells prevent GVHD in preclinical models and early trials. Adoptive transfer of poly-specific Tregs exploits their natural suppressive functions and aims to alter the in vivo balance of T effectors and Tregs. However, this approach may also produce the same broad immunosuppressive effects that are caused by drugs. Experimental rodent models from our lab and others demonstrate that alloantigen-specific Tregs are more effective at preventing GVHD and improving survival than polyspecific Tregs. Our Long-Term Goal is to exploit Tregs to prevent GVHD in humans without suppressing desirable immune responses against infectious pathogens or malignant cells. Given their low frequency in human blood, several groups have explored ex-vivo Treg expansion for therapeutic application and these expanded Tregs retain suppressive activity. In contrast to polyspecific Tregs expanded non-selectively, antigen-specific Tregs produce selective suppression of allo-responses with no effect on third-party responses and facilitate alloantigen-specific tolerance after HSCT and organ grafting in. Before these results find clinical application, early clinical studies are required to address scientific and mechanistic questions and move the field forward. Our central hypothesis is that donor Tregs specific for host alloantigens presented by dendritic cells will prevent GVHD more effectively than current standard immune suppressive drugs, while preserving immunity to viral pathogens and cancer-associated antigens. The objective of this application is to conduct a first-in-human Phase I adoptive immunotherapy trial of allo-specific Tregs for GVHD prevention after HLA- identical sibling HSCT. Important to the potential application of Tregs to human HSCT, is the development of an immune suppressive platform containing rapamycin that selectively permits survival, expansion and suppressive function of Tregs while inhibiting other effector T cells. By trace-labeling the Tregs, we will also assess Treg repopulation and survival after adoptive transfer to allograft recipients.
描述(由申请人提供):同种异体造血干细胞移植(HSCT)后,移植物与宿主病(GVHD)是干细胞移植相关死亡率的主要原因。调节性T细胞可预防临床前模型和早期试验中的GVHD。多特异性Treg的产物转移利用了它们的自然抑制功能,并旨在改变T效应子和Treg的体内平衡。但是,这种方法还可能产生与药物引起的相同广泛的免疫抑制作用。来自我们实验室和其他实验室的实验啮齿动物模型表明,同种抗原特异性的Tregs比多性特异性Treg更有效地预防GVHD和改善生存率。我们的长期目标是利用Tregs防止人类中的GVHD,而不会抑制针对感染性病原体或恶性细胞的理想免疫反应。鉴于它们在人类血液中的频率低,几个小组探索了用于治疗应用的离体膨胀,这些扩展的Treg保留了抑制活性。与多种特异性Treg相反,抗原特异性的Treg可以选择性抑制同质回应,而对第三方反应没有影响,并促进了HSCT和器官移植后同层特异性耐受性。在这些结果中,早期的临床研究需要解决临床研究,才能解决科学和机制的问题,并进行科学的问题和机械性问题。我们的中心假设是,与当前标准的免疫抑制性药物相比,针对树突状细胞呈现的宿主同种抗原的供体Tregs将更有效地预防GVHD,同时保留对病毒病原体和癌症相关抗原的免疫力。该应用的目的是对HLA-CHAL-CHAL-CHAL-CHAL-CLASIASE同胞HSCT进行Allo特异性TREG进行第一阶段的I期收养免疫疗法试验。对于Tregs在人类HSCT中的潜在应用至关重要的是开发含有雷帕霉素的免疫抑制平台,该平台有选择地允许Treg的生存,扩张和抑制功能,同时抑制其他效应T细胞。通过痕量标记Tregs,我们还将在收养转移到同种异体移植受体后评估Treg的重生​​和生存。

项目成果

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