Synaptic function within mature central pain networks after neonatal injury

新生儿损伤后成熟中枢疼痛网络内的突触功能

基本信息

  • 批准号:
    8629852
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 34.67万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-09-21 至 2018-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary/Abstract Although tissue damage commonly occurs during neonatal intensive care treatment and can alter pain sensitivity throughout life, whether such early injuries can evoke long-term changes in synaptic function within mature nociceptive pathways remains unknown. As a result, the cellular and molecular mechanisms which contribute to the persistent alterations in pain sensitivity following neonatal injury are still unclear. The long- term goal is to improve the clinical treatment of pain by determining how neonatal tissue injury influences nociceptive processing throughout development. The overall objective of this application is to identify changes within the mature rodent superficial dorsal horn (SDH) network following early tissue damage that facilitate activity-dependent plasticity at nociceptive synapses onto ascending projection neurons, which constitute the output of the spinal pain network. The central hypothesis is that neonatal tissue damage evokes persistent deficits in the function of spinal inhibitory circuits which result in decreased feed-forward inhibition of adult lamina I projection neurons, leading to an enhancement of long-term potentiation (LTP) at nociceptive synapses onto these cells. The rationale of the proposed research is that by elucidating how early tissue damage modulates the future plasticity of synapses onto adult projection neurons, these experiments will reveal potential mechanisms by which developing spinal pain circuits can be "primed" to produce a greater degree of hyperexcitability following injuries at later ages. Guided by strong preliminary data, the central hypothesis will be tested and the overall objective of this application achieved by pursuing the following specific aims: (1) Identify the prolonged effects of neonatal tissue injury on the efficacy of GABAergic and glycinergic signaling onto mature lamina I projection neurons; (2) Elucidate how early tissue damage modulates the integration of sensory input within spinal lamina I projection neurons during adulthood; and (3) Determine the extent to which neonatal injury alters synaptic plasticity in mature spinal projection neurons. These aims will be accomplished by using in vitro electrophysiological, immunohistochemical, and tract-tracing techniques to characterize the effects of neonatal tissue damage on synaptic signaling within the adult SDH and determine the overall consequences of early injury for signal processing within ascending projection neurons. The outcome of these investigations will be the identification of permanent alterations in the synaptic organization of spinal pain networks following early tissue damage which promote the amplification of ascending pain signals in the CNS following subsequent noxious stimulation. As a result, the proposed research is significant because it will enhance our understanding of how nociceptive synaptic plasticity in central pain pathways is modulated by painful experience during the neonatal period and thus provide mechanistic insight into the emerging link between pediatric and adult chronic pain conditions.
项目摘要/摘要 尽管组织损伤通常在新生儿重症监护治疗期间发生,并且会改变疼痛 一生的敏感性,这种早期伤害是否可以引起长期的突触功能变化 成熟的伤害性途径仍然未知。结果,细胞和分子机制 尚不清楚新生儿损伤后疼痛敏感性的持续改变。长期 术语目标是通过确定新生儿组织损伤如何影响疼痛的临床治疗 整个开发过程中的伤害性处理。该应用程序的总体目的是确定变化 在促进早期组织损伤之后,在成熟的啮齿动物表面背角(SDH)网络中 在伤害性突触上的活动依赖性可塑性构成升高投影神经元,这构成了 脊柱疼痛网络的输出。中心假设是新生组织损害唤起了持续的 脊柱抑制回路功能的缺陷,导致成人的进食抑制作用降低 薄片I投射神经元,导致伤害感受器的长期增强(LTP)增强 突触到这些细胞上。拟议的研究的理由是,通过阐明早期组织的方式 损害调节突触对成人投影神经元的未来可塑性,这些实验将 揭示潜在的机制,通过这些机制可以“启动”发育的脊柱疼痛回路以产生更大的 后来受伤后的过度兴奋程度。在强大的初步数据的指导下,中央 假设将进行检验,并通过追求以下特定的特定来实现该应用的总体目标 目的:(1)确定新生儿组织损伤对GABA能和甘油能的功效的长期影响 发出对成熟层I投射神经元的信号; (2)阐明早期组织损伤如何调节 成年期间脊柱I投射神经元内感觉输入的整合; (3)确定 新生儿损伤在成熟的脊柱投射神经元中改变突触可塑性的程度。这些目标会 可以通过使用体外电生理学,免疫组织化学和道追踪技术来实现 表征新生儿组织损伤对成人SDH内突触信号传导的影响并确定 早期损伤在上升投影神经元内的信号处理的总体后果。这 这些调查的结果将是识别突触组织中的永久性变化 早期组织损伤后的脊柱疼痛网络的促进疼痛的扩增 随后的有害刺激后,中枢神经系统中的信号。结果,拟议的研究很重要 因为它将增强我们对中央疼痛途径中伤害感受性突触可塑性的理解 在新生儿期间由痛苦的经历调节,从而提供了机械洞察 小儿和成人慢性疼痛状况之间的新兴联系。

项目成果

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