Differential regulation of autoimmune arthritis by monocyte subsets

单核细胞亚群对自身免疫性关节炎的差异调节

基本信息

  • 批准号:
    8345744
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 33.3万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2012-08-01 至 2017-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Rheumatoid arthritis (RA) is an inflammatory autoimmune disease affecting 1% of the population. Monocytes play a critical role in the pathogenesis of RA because they produce proimflammatory cytokines to induce tissue damage up activation. It was thought that blocking monocyte recruitment to the joints would benefit to RA patients. However, blockade of CCR2, a chemokine receptor for monocyte trafficking, failed both clinically and experimentally. This suggests that monocytes may represent multiple populations with opposing immunologic properties. Two monocyte subsets (Ly6Clow and Ly6Chigh) have been identified in both mouse and human. Ly6Chigh monocytes express CCR2 whereas Ly6Clow monocytes do not. We have shown that CCR2-deficient mice do not have Ly6Chigh monocytes in the peripheral and these mice develop exacerbated collagen-induced arthritis (CIA), an experimental model of RA. We further show evidence that collagen-immunized CCR2- deficient mice have increased Th17 cells in both the lymph nodes and the arthritic joints, which also contain abundant neutrophils and Ly6Clow monocytes. Based on these findings, we hypothesize that the two monocyte subsets have different function in CIA: Ly6Clow monocytes promote disease by enhancing the recruitment of Th17 cells and neutrophils while Ly6Chigh monocytes suppress Th17 cell differentiation and inhibit disease. We will investigate this hypothesis by combined in vitro and in vivo approaches including isolating monocyte subsets from GFP- or RFP- reporter mice, de novo differentiations of Th17 cells and regulatory T cells (Tregs), transendothelial migration assays, in vitro differentiation o monocyte from bone marrow progenitors, and induction of acute and chronic autoimmune arthritis. We believe that defining differential functions of monocyte subsets to promote or inhibi tissue inflammation will advance understanding of pathophysiology of autoimmune diseases, contributing toward better strategies for immune cell manipulation. PUBLIC HEALTH RELEVANCE: This proposal intends to study the mechanisms by which monocyte subsets regulate autoimmune inflammation. In particular, we will identify monocyte subsets that differentially regulate autoimmune arthritis expression by either promoting or suppressing the generation or recruitment of effector cells, such as Th17 cells and neutrophils.
描述(由申请人提供):类风湿性关节炎 (RA) 是一种影响 1% 人口的炎症性自身免疫性疾病。单核细胞在 RA 的发病机制中起着至关重要的作用,因为它们产生促炎细胞因子以诱导组织损伤和激活。人们认为阻止单核细胞募集到关节将对 RA 患者有益。然而,阻断 CCR2(一种单核细胞运输的趋化因子受体)在临床和实验上均失败。这表明单核细胞可能代表具有相反免疫特性的多个群体。已在小鼠和人类中鉴定出两个单核细胞亚群(Ly6Clow 和 Ly6Chigh)。 Ly6Chigh 单核细胞表达 CCR2,而 Ly6Clow 单核细胞则不表达。我们已经证明,CCR2 缺陷小鼠的外周血中没有 Ly6Chigh 单核细胞,这些小鼠会出现加剧的胶原诱导性关节炎 (CIA),这是 RA 的一种实验模型。我们进一步证明,胶原蛋白免疫的 CCR2 缺陷小鼠的淋巴结和关节炎关节中 Th17 细胞均增加,其中还含有丰富的中性粒细胞和 Ly6Clow 单核细胞。基于这些发现,我们假设这两种单核细胞亚群在 CIA 中具有不同的功能:Ly6Clow 单核细胞通过增强 Th17 细胞和中性粒细胞的募集来促进疾病,而 Ly6Chigh 单核细胞则抑制 Th17 细胞分化并抑制疾病。我们将通过体外和体内相结合的方法来研究这一假设,包括从 GFP 或 RFP 报告小鼠中分离单核细胞亚群、Th17 细胞和调节性 T 细胞 (Treg) 的从头分化、跨内皮迁移测定、体外分化单核细胞骨髓祖细胞,以及急性和慢性自身免疫性关节炎的诱导。我们相信,定义单核细胞亚群促进或抑制组织炎症的差异功能将促进对自身免疫性疾病病理生理学的理解,有助于制定更好的免疫细胞操作策略。 公共健康相关性:该提案旨在研究单核细胞亚群调节自身免疫炎症的机制。特别是,我们将鉴定通过促进或抑制效应细胞(例如 Th17 细胞和中性粒细胞)的产生或募集来差异调节自身免疫性关节炎表达的单核细胞亚群。

项目成果

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