Characterization of novel MurA inhibitors
新型 MurA 抑制剂的表征
基本信息
- 批准号:7084531
- 负责人:
- 金额:$ 7.03万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2005
- 资助国家:美国
- 起止时间:2005-07-01 至 2008-06-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): The ability of penicillin and other modern antibiotics to control infectious diseases has been steadily eroded by the emergence of multiple-antibiotic-resistant strains of bacteria. The CDC estimates that 90,000 Americans die from bacterial infections annually, with 70% of these infections involving antibiotic-resistant strains. Bacterial survival strictly depends on the functionality of the cytosolic enzyme MurA, which catalyzes the first committed step in the synthesis of the bacterial cell. It is the target of the naturally occurring, broad spectrum antibiotic fosfomycin. Fosfomycin, an epoxide, covalently attacks a critical cysteine-residue of MurA (Cys115). This residue-directed mode of action renders fosfomycin a relatively poor drug, because in pathogenic bacteria, such as Mycobacterium tuberculosis, Cys115 is replaced by an aspartate. In addition, an ever-increasing number of pathogenic bacteria have developed resistance to fosfomycin due to decreased transport of fosfomycin into the cell, and inactivation by a fosfomycin resistance protein (FosA). Thus, there is a critical need for the development of novel drugs targeting MurA by a different molecular mode of action.
We have recently identified five new MurA inhibitors with unique scaffolds and IC50 values ranging from 2 mu M to 8 mu M by high-throughput screening (HTS) using a 50,000 compound library. The central goal of this proposal is to thoroughly evaluate the mode of action of these new lead structures on MurA. The specific aim, which integrates enzyme kinetics and protein crystallography, is to perform inhibition kinetics and determine the crystal structure of MurA bound with these inhibitors in order to resolve the structure-activity relationships in atomic detail. The long-term goal of this proposal is to provide a basis for the rational design of novel potent broad-spectrum antibacterial drugs that specifically target MurA.
描述(由申请人提供):由于多重抗生素耐药菌株的出现,青霉素和其他现代抗生素控制传染病的能力不断受到侵蚀。疾病预防控制中心估计,每年有 90,000 名美国人死于细菌感染,其中 70% 的感染涉及抗生素耐药菌株。细菌的存活严格取决于胞质酶 MurA 的功能,该酶催化细菌细胞合成的第一个关键步骤。它是天然存在的广谱抗生素磷霉素的靶标。磷霉素是一种环氧化物,共价攻击 MurA 的关键半胱氨酸残基 (Cys115)。这种针对残留物的作用模式使磷霉素成为一种相对较差的药物,因为在结核分枝杆菌等病原菌中,Cys115 被天冬氨酸取代。此外,由于磷霉素向细胞内的转运减少以及磷霉素抗性蛋白(FosA)的灭活,越来越多的病原菌对磷霉素产生了抗性。因此,迫切需要开发通过不同分子作用模式靶向 MurA 的新药物。
我们最近通过使用 50,000 个化合物库的高通量筛选 (HTS) 鉴定了五种新型 MurA 抑制剂,它们具有独特的支架,IC50 值范围为 2 μM 至 8 μM。该提案的中心目标是彻底评估这些新先导结构对 MurA 的作用方式。结合酶动力学和蛋白质晶体学的具体目标是进行抑制动力学并确定与这些抑制剂结合的 MurA 的晶体结构,以便解析原子细节的构效关系。该提案的长期目标是为合理设计专门针对 MurA 的新型强效广谱抗菌药物提供基础。
项目成果
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专著数量(0)
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