Chloride Channels in Lung Development

肺部发育中的氯离子通道

基本信息

  • 批准号:
    7151960
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 31.01万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2000
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2000-09-01 至 2008-11-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Mammalian fetal lung development is a highly coordinated process of growth and differentiation of airways, parenchymal tissue, and vessels. The developing airway epithelial cells actively secrete chloride ions, which drive the accumulation of fluid and the development of a critical distending airway pressure that promotes differentiation. During the initial 2-year period of this 3-year R01 award, the laboratory focused on the ClC-2 pH- and voltage-activated chloride channel, which we showed was highly expressed in fetal rat lung airway epithelia and rapidly down regulated at birth. We next showed that ClC-2 protein expression in fetal and adult rat lung type II epithelial lines is exquisitely sensitive to SP1 and SP3 expression. The goal of this competitive renewal is to determine the consequences of regulated over-expression or elimination of ClC-2 to lung development and to the pathogenesis of diseases caused by chloride channel malfunction such as cystic fibrosis. The hypothesis is that chloride channel species redundancy in fetal mouse airways protects against malfunction of a single type of chloride channel. Aim 1 is to examine endogenous regulation of ClC-2 expression in adult and fetal airway epithelial cell lines. The hypothesis in Aim 1 is that phosphorylation and dephosphorylation of SP-1 and SP-3 transcription factors is a major factor controlling the level of ClC-2 mRNA and protein expression. Furthermore, it is hypothesized that control of ClC-2 gene and protein expression in turn regulates chloride transport phenotype. Aim 2 is to complete characterization of the doxycycline-regulated epithelial-specific hClC-2 mouse model that has been generated in our laboratory during the previous 2-year period. This new mouse model will be critical to defining the safe window for ClC-2 over-expression, and define the maximum level of chloride transport function deliverable to the mouse nasal airway. Mice carrying a k18-rtTA, a tetON-hClC2, or both were generated in the laboratory for these experiments. Aim 3 is to manipulate ClC-2 expression in CF mice to modulate disease phenotype. We will test the hypothesis that knocking two chloride channels out will lead to immature lungs at birth or murine lung inflammation at baseline or both. Combining the hClC-2 TET-On model with the CF knockout will be the approach for the second hypothesis that CF might be treated by over-expression of hClC-2.
描述(由申请人提供):哺乳动物胎儿肺发育是气道、实质组织和血管的生长和分化的高度协调的过程。 发育中的气道上皮细胞会主动分泌氯离子,从而促进液体积聚并产生促进分化的临界气道扩张压力。 在这项为期 3 年的 R01 奖的最初 2 年期间,实验室重点研究了 ClC-2 pH 和电压激活的氯离子通道,我们发现该通道在胎鼠肺气道上皮细胞中高度表达,并在出生时迅速下调。 接下来我们发现胎儿和成年大鼠肺 II 型上皮细胞系中的 ClC-2 蛋白表达对 SP1 和 SP3 表达极其敏感。 这种竞争性更新的目标是确定 ClC-2 的调节性过度表达或消除对肺发育以及氯离子通道功能障碍(如囊性纤维化)引起的疾病发病机制的影响。 假设是胎儿小鼠气道中氯离子通道物种的冗余可以防止单一类型氯离子通道的故障。 目标 1 是检查成人和胎儿气道上皮细胞系中 ClC-2 表达的内源性调节。 目标 1 中的假设是 SP-1 和 SP-3 转录因子的磷酸化和去磷酸化是控制 ClC-2 mRNA 和蛋白质表达水平的主要因素。 此外,推测 ClC-2 基因和蛋白质表达的控制反过来调节氯离子转运表型。 目标 2 是完成我们实验室在过去 2 年期间建立的强力霉素调节的上皮特异性 hClC-2 小鼠模型的表征。 这种新的小鼠模型对于定义 ClC-2 过度表达的安全窗口以及定义可输送到小鼠鼻气道的氯离子转运功能的最大水平至关重要。 携带 k18-rtTA、tetON-hClC2 或两者的小鼠是在实验室中生成的,用于这些实验。 目标 3 是操纵 CF 小鼠中的 ClC-2 表达来调节疾病表型。 我们将测试以下假设:敲除两个氯离子通道将导致出生时肺部不成熟或基线时小鼠肺部炎症或两者兼而有之。 将 hClC-2 TET-On 模型与 CF 敲除相结合将是第二个假设的方法,即 CF 可能通过 hClC-2 的过度表达来治疗。

项目成果

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  • 影响因子:
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  • 通讯作者:
    D. Chatterjee

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